[論文レビュー] Virtual Screening of Plant Metabolites against Main protease, RNA-dependent RNA polymerase and Spike protein of SARS-CoV-2: Therapeutics option of COVID-19

Parvez Msa, Azim Kf+7 more|arXiv (Cornell University)|May 22, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 44被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、in silico仮想スクリーニングおよび分子ドッキングを用いて、SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ（Mpro）、リボ核酸依存性リボ核酸ポリメラーゼ（RdRp）、スパイク（S）糖たんぱく質を標的にした117種の植物由来治療薬を評価した。RdRpに対するアゾベチャコンエは最も強い結合親和性（-15.9 kcal/mol）を示したが、Mproに対するリファンピシンは最高の親和性（-16.3 kcal/mol）を示し、優れたADMEプロファイルを有することから、リプロポージング可能な抗ウイルス候補として高い可能性を示唆している。

ABSTRACT

Covid-19, a serious respiratory complications caused by SARS-CoV-2 has become one of the global threat to human healthcare system. The present study evaluated the possibility of plant originated approved 117 therapeutics against the main protease protein (MPP), RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) and spike protein (S) of SARS-CoV-2 including drug surface analysis by using molecular docking through drug repurposing approaches. The molecular interaction study revealed that Rifampin (-16.3 kcal/mol) were topmost inhibitor of MPP where Azobechalcone were found most potent plant therapeutics for blocking the RdRp (-15.9 kcal /mol) and S (-14.4 kcal/mol) protein of SARS-CoV-2. After the comparative analysis of all docking results, Azobechalcone, Rifampin, Isolophirachalcone, Tetrandrine and Fangchinoline were exhibited as the most potential inhibitory plant compounds for targeting the key proteins of SARS-CoV-2. However, amino acid positions; H41, C145, and M165 of MPP played crucial roles for the drug surface interaction where F368, L371, L372, A375, W509, L514, Y515 were pivotal for RdRP. In addition, the drug interaction surface of S proteins also showed similar patterns with all of its maximum inhibitors. ADME analysis also strengthened the possibility of screened plant therapeutics as the potent drug candidates against SARS-C with the highest drug friendliness.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2の主要なタンパク質、すなわち主要プロテアーゼ（Mpro）、リボ核酸依存性リボ核酸ポリメラーゼ（RdRp）、スパイク（S）糖たんぱく質に対する阻害活性を示す可能性を有する植物由来化合物の同定。
• in silico分子ドッキングを用いたこれらの化合物の分子的相互作用プロファイルおよび結合親和性の評価。
• ADME分析を用いた上位候補の医薬的適合性および薬物動態的特性の評価。
• COVID-19に対する治療薬としてのリプロポージングの可能性を考慮したリード化合物の優先順位付け。

提案手法

• 分子ドッキングシミュレーションを用いて、SARS-CoV-2標的タンパク質を標的にした117種の植物由来臨床承認済み治療薬の仮想スクリーニング。
• 標準ソフトウェアプロトコルに従い、結合親和性（kcal/mol単位）およびキーチンアミノ酸残基との相互作用パターンの予測を実施したドッキング解析。
• タンパク質-リガンド複合体の相互作用マッピングにより、リガンド結合に関与する重要なアミノ酸残基の同定。
• 上位ヒット化合物の医薬的適合性および薬物動態的潜在的特性を評価するためのADME（吸収、分布、代謝、排泄）プロファイル作成。
• すべての3つのウイルス標的タンパク質における結合エネルギーおよび相互作用フィンガープintの比較分析により、化合物の順位付け。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ（Mpro）に対して、どの植物由来化合物が最も強い結合親和性を示すか？
• RQ2 RdRpおよびスパイクタンパク質において、最も強力な植物由来リガンドと安定した相互作用を形成する主要なアミノ酸残基は何か？
• RQ3 上位スコアの化合物は、医薬的適合性の観点から、どのようにADME特性を示すか？これは、医薬候補としての可能性を示唆する。
• RQ4 既存の植物由来治療薬は、in silicoスクリーニングにより、SARS-CoV-2の侵入および増殖阻害剤として効果的にリプロポージング可能か？

主な発見

• リファンピシンは主要プロテアーゼ（Mpro）に対して最高の結合親和性（-16.3 kcal/mol）を示し、強力な阻害可能性を示唆した。
• アゾベチャコンエはリボ核酸依存性リボ核酸ポリメラーゼ（RdRp）に対して最も好ましい結合エネルギー（-15.9 kcal/mol）を示し、高い阻害効果を示唆した。
• スパイクタンパク質に対しても、アゾベチャコンエは強い結合親和性（-14.4 kcal/mol）を示し、広域作用の可能性が浮き彫りになった。
• リガンド結合の主要な相互作用部位として、MproにおけるH41、C145、M165が特定された。
• RdRpにおける主要な相互作用残基には、F368、L371、L372、A375、W509、L514、Y515が含まれ、これらがリガンド結合の安定化に寄与した。
• ADME解析により、上位候補（アゾベチャコンエ、リファンピシン、イソロフィラチャコンエ、テトランダリン、ファングチノリン）の優れた医薬的適合性および薬物動態的特性が確認された。