[論文レビュー] WeSME: Uncovering Mutual Exclusivity of Cancer Drivers and Beyond

Yoo-Ah Kim, Sanna Madan+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 7, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 35被引用数 8

ひとこと要約

WeSMEは、突然変異率の制約下でのp値推定により、計算コストを低減しながら統計的厳密性を保ちながら、がんドライバー遺伝子やその他のゲノム特徴の相互排他的性を検出する効率的な計算手法を導入する。この手法は、低頻度ドライバーを含む新たな相相互排他的遺伝子対を同定し、特にAPOBEC活性と関連する変異メカニズムの解明に貢献する。特に、乳がんにおけるTP53変異とAPOBEC活性の関連を明らかにし、予後予測に有用な遺伝子セットの同定にも成功した。

ABSTRACT

Mutual exclusivity is a widely recognized property of many cancer drivers. Knowledge about these relationships can provide important insights into cancer drivers, cancer-driving pathways, and cancer subtypes. It can also be used to predict new functional interactions between cancer driving genes and uncover novel cancer drivers. Currently, most of mutual exclusivity analyses are preformed focusing on a limited set of genes in part due to the computational cost required to rigorously compute p-values. To reduce the computing cost and perform less restricted mutual exclusivity analysis, we developed an efficient method to estimate p-values while controlling the mutation rates of individual patients and genes similar to the permutation test. A comprehensive mutual exclusivity analysis allowed us to uncover mutually exclusive pairs, some of which may have relatively low mutation rates. These pairs often included likely cancer drivers that have been missed in previous analyses. More importantly, our results demonstrated that mutual exclusivity can also provide information that goes beyond the interactions between cancer drivers and can, for example, elucidate different mutagenic processes in different cancer groups. In particular, including frequently mutated, long genes such as TTN in our analysis allowed us to observe interesting patterns of APOBEC activity in breast cancer and identify a set of related driver genes that are highly predictive of patient survival. In addition, we utilized our mutual exclusivity analysis in support of a previously proposed model where APOBEC activity is the underlying process that causes TP53 mutations in a subset of breast cancer cases.

研究の動機と目的

• 従来のパーミュテーションテストに比べて高い計算コストを伴わない、がんドライバー間の相相互排他的性をスケーラブルに検出する手法の開発。
• 低頻度突然変異を示す遺伝子対を含め、機能的相互作用や経路制約を示す可能性のある相相互排他的遺伝子対の同定。
• 相相互排他的性のパターンが、既知のドライバー相互作用を超えて、変異誘発メカニズムを含むより広範な生物学的プロセスを明らかにするかの探求。
• 相相互排他的性解析を用いて、乳がんにおけるAPOBEC活性がTP53変異パターンに与える影響を調査すること。
• 相相互排他的性パターンを通じて、患者の予後を予測する可能性のある新たながんドライバー候補や遺伝子セットの同定。

提案手法

• WeSMEは、個々の患者および遺伝子の突然変異率を制御する高速なp値推定技術を採用し、実行時間を大幅に短縮したパーミュテーションテストの代替として機能する。
• この手法は、観察された突然変異率を遺伝子および患者レベルで保持するノードモデルを用い、現実的な生物学的制約下での正確な統計的推論を可能にする。
• 腫瘍突然変異データにおける同時存在および同時不在のパターンに注目し、尤度に基づくアプローチを用いて遺伝子対間の相相互排他的性を評価する。
• TTNのような長大で頻繁に突然変異を示す遺伝子を統合することで、APOBEC関連の突然変異パターンを含む微細な変異サインチャを検出可能にする。
• 生存解析と相相互排他的性解析を統合し、患者の予後と相関する遺伝子セットの同定を実施する。
• 手法はTCGAデータを用いて検証され、大規模ながんゲノム解析において高い統計的パワーと低い計算オーバーヘッドを実現した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 統計的厳密性を維持しつつ、がんドライバー間の相相互排他的性を計算コストを低減して効率的に検出可能か？
• RQ2 相相互排他的な遺伝子対には、従来の計算制限により見逃されていた低頻度ドライバーが含まれるか？
• RQ3 相相互排他的性のパターンは、既知のドライバー相互作用を超えて、変異誘発プロセスを明らかにすることができるか？
• RQ4 APOBEC活性が、一部の乳がん症例において、相相互排他的性を通じてTP53変異を誘導している証拠はあるか？
• RQ5 相相互排他的な遺伝子セットは、がん患者の生存予後を強固に予測できるか？

主な発見

• WeSMEは、従来の研究で計算制限のため見逃されていた、低頻度ドライバーを含む相相互排他的な遺伝子対を効果的に同定した。
• この手法により、一部の乳がん症例においてAPOBEC変異サインチャとTP53変異との強い関連が明らかになり、以前に提唱された生物学的モデルを支持した。
• TTNのような長大で頻繁に突然変異を示す遺伝子を統合することで、乳がんサブタイプ全体にわたるAPOBEC関連の突然変異パターンの検出が可能になった。
• 患者の生存予後を強く予測する相相互排他的遺伝子セットが同定され、機能的関連性と臨床的有用性の可能性を示唆した。
• 相相互排他的性は、直接的なドライバー相互作用を超えて、変異誘発メカニズムのような生物学的プロセスを明らかにできることを示した。
• 本手法は高い計算効率を達成し、大規模がんゲノムデータセットにおける包括的な相相互排他的性スクリーニングを可能にした。