[論文レビュー] Why one-size-fits-all vaso-modulatory interventions fail to control glioma invasion: in silico insights

Juan Carlos López Alfonso, Alvaro Köhn‐Luque+4 more|arXiv (Cornell University)|Apr 18, 2016

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 69被引用数 4

ひとこと要約

本研究は、膠腫瘍の浸潤と血管調節の間の数学的モデルを提案し、腫瘍反応を二つの状態に分ける臨界的な増殖/拡散比を明らかにした。一つの状態では血管調節が浸潤を遅くし、もう一つの状態では促進する。主な発見は、一様な治療戦略では血管調節療法が失敗する理由が、その有効性が腫瘍の内在的特性に依存するためであり、個別化された治療戦略の必要性を示している。

ABSTRACT

There is an ongoing debate on the therapeutic potential of vaso-modulatory interventions against glioma invasion. Prominent vasculature-targeting therapies involve functional tumour-associated blood vessel deterioration and normalisation. The former aims at tumour infarction and nutrient deprivation medi- ated by vascular targeting agents that induce occlusion/collapse of tumour blood vessels. In contrast, the therapeutic intention of normalising the abnormal structure and function of tumour vascular net- works, e.g. via alleviating stress-induced vaso-occlusion, is to improve chemo-, immuno- and radiation therapy efficacy. Although both strategies have shown therapeutic potential, it remains unclear why they often fail to control glioma invasion into the surrounding healthy brain tissue. To shed light on this issue, we propose a mathematical model of glioma invasion focusing on the interplay between the mi- gration/proliferation dichotomy (Go-or-Grow) of glioma cells and modulations of the functional tumour vasculature. Vaso-modulatory interventions are modelled by varying the degree of vaso-occlusion. We discovered the existence of a critical cell proliferation/diffusion ratio that separates glioma invasion re- sponses to vaso-modulatory interventions into two distinct regimes. While for tumours, belonging to one regime, vascular modulations reduce the tumour front speed and increase the infiltration width, for those in the other regime the invasion speed increases and infiltration width decreases. We show how these in silico findings can be used to guide individualised approaches of vaso-modulatory treatment strategies and thereby improve success rates.

研究の動機と目的

• 血管調節介入（腫瘍の血管を標的にする）がしばしば膠腫瘍の浸潤を制御できない理由を理解すること。
• 膠腫瘍細胞の移動・増殖（Go-or-Grow）と血管機能障害の相互作用が、浸潤ダイナミクスに与える影響を調査すること。
• 血管調節療法への反応を決定づける患者特異的な腫瘍プロファイリングを同定すること。
• 腫瘍固有のパラメータに基づいて、個別化された治療戦略を導く予測可能なインシリコフレームワークを構築すること。

提案手法

• 部分微分方程式モデルを構築し、Go-or-Growメカニズムと血管調節を組み込んだ膠腫瘍の浸潤をシミュレートする。
• 血管閉塞は非線形項 $ G(v, ho) = g_2 v ho^n $ でモデル化され、$ v $ は機能的血管密度、$ ho $ は膠腫瘍細胞密度を表す。
• 酸素供給、細胞増殖、拡散を統合し、代謝的ストレスを表すパラメータ $ ho $ によって表型スイッチングが制御される。
• 3年間の数値シミュレーションを実施し、増殖率（$ b $）と拡散率（$ D $）を変化させた場合の腫瘍フロント速度と浸潤幅を評価する。
• 血管閉塞強度（$ g_2 $）と表型スイッチング速度（$ ho $）が浸潤結果に与える影響を評価する。
• シミュレーションマップを用いて、腫瘍固有パラメータの変化が血管閉塞率と浸潤指標に与える影響を可視化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 膠腫瘍細胞の増殖/拡散比は、血管調節介入への反応をどのように決定づけるか？
• RQ2 なぜ普遍的な血管調節療法は、異なる腫瘍プロファイリングにおいても膠腫瘍の浸潤を制御できないのか？
• RQ3 血管閉塞は、膠腫瘍における腫瘍フロント速度と浸潤幅をどのように規定するか？
• RQ4 表型スイッチング（Go-or-Grow）と血管 dysfuncion が、浸潤ダイナミクスにどのように相互作用するか？
• RQ5 数学的モデリングにより、血管調節が膠腫瘍の浸潤を抑制するか、促進するかを予測できるか？

主な発見

• 臨界的な増殖/拡散比が、膠腫瘍の浸潤反応を二つの明確な状態に分ける：一つは血管調節が浸潤速度を低下させ、浸潤幅を拡大する状態、もう一つは血管調節が浸潤速度を増加させ、浸潤幅を縮小する状態。
• 増殖が拡散に比べて高い腫瘍では、血管調節介入が逆に浸潤を促進する可能性があり、これが治療失敗の理由を説明する。
• シミュレーションマップにより、$ g_2 = 5.0 \times 10^{-12} $ および $ n = 6 $ の条件下で、より高い膠腫瘍細胞増殖率に伴い血管閉塞率が顕著に上昇することが示された。
• モデルは、血管調節の有効性が普遍的ではなく、特に増殖と拡散のバランスに依存することを予測している。
• 表型スイッチングパラメータ $ \rho $ は、浸潤指標に定量的な影響を与えるが、二つの状態に分かれる本質的挙動に影響を与えないため、臨界比の堅牢性を示している。
• モデルは、$ g_2 $ 値が低い（例：$ 5.0 \times 10^{-14} $）と血管閉塞が最小限に抑えられ、$ g_2 $ 値が高い（例：$ 1.5 \times 10^{-11} $）と、特に $ \rho > N/2 $ 時に顕著な血管崩壊が生じることを同定した。