[論文レビュー] YFitter: Maximum likelihood assignment of Y chromosome haplogroups from low-coverage sequence data

Luke Jostins, Yali Xu+5 more|arXiv (Cornell University)|Jul 30, 2014

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 10被引用数 16

ひとこと要約

YFitter は、低カバレッジのシークエンシングデータやゲノタイピングデータから Y 染色体ハプログループを動的計画法を用いた最尤法によって割り当てるもので、信頼区間集合を用いた不確実性の定量化を伴い、正確にハプログループを解明する。この手法は高い正確性と分解能を達成し、手動による割り当てや既存のツールを上回る性能を発揮し、ゲノタイピングおよびシークエンシングデータの両方の応用において優れた結果を示す。

ABSTRACT

Low-coverage short-read resequencing experiments have the potential to expand our understanding of Y chromosome haplogroups. However, the uncertainty associated with these experiments mean that haplogroups must be assigned probabilistically to avoid false inferences. We propose an efficient dynamic programming algorithm that can assign haplogroups by maximum likelihood, and represent the uncertainty in assignment. We apply this to both genotype and low-coverage sequencing data, and show that it can assign haplogroups accurately and with high resolution. The method is implemented as the program YFitter, which can be downloaded from http://sourceforge.net/projects/yfitter/

研究の動機と目的

• 低カバレッジのシークエンシングデータからの確率的で自動化された Y 染色体ハプログループの割り当てという課題に取り組む。低カバレッジや不確実性の影響により誤った推論が生じる可能性があるためである。
• Y 染色体ハプログループの系統樹全体にわたる尤度を効率的に計算するアルゴリズムを開発し、最大尤度による割り当てに加え、不確実性の解消を可能にする。
• 大規模な集団ゲノム研究に適したスケーラブルで自動化されたソリューションを提供し、時間のかかる手動による割り当てを置き換える。
• Akaike 情報基準（AIC）を用いて不確実性を定量化し、統計的支援を反映する信頼ハプログループ集合を生成することで、ハプログループの割り当てに不確実性の評価を統合する。

提案手法

• Y 染色体ハプログループの系統樹を用い、変異は枝特異的バリアントとして定義し、各サイトのリードデータを用いて尤度を計算する。
• 下向き尤度 $ L^{ ightarrow}_{i} $ を葉ノードから上向きに計算し、ノード $ i $ に変異が存在しない場合に下流リードを観測する確率を表す。
• 上向き尤度 $ L^{ ightarrow}_{i} $ をルートから下向きに計算し、ノード $ i $ に変異が存在する場合に非子孫リードを観測する確率を表す。
• 各ノードの全尤度 $ L_i $ は、その子孫の尤度の最大値として定義され、最大尤度を持つ最も最近の共通祖先が選択される。
• 最大尤度ハプログループは、全ノードの中で尤度が最大の最も最近の祖先であり、信頼区間集合は最大尤度から 8.685 フレッド換算対数単位以内のすべてのハプログループを含む。
• この手法は C++ で実装され YFitter として提供され、入力データは phyloXML 形式を想定し、samtools や PLINK と統合して入力処理が可能である。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 動的計画法を用いたアルゴリズムは、低カバレッジのシークエンシングデータから最大尤度によるハプログループ割り当てを効率的に行い、不確実性を適切に反映できるか？
• RQ2 YFitter の正確性と分解能は、ゲノタイピングおよびシークエンシングデータにおいて、手動または既存の自動化手法と比較してどの程度優れているか？
• RQ3 AIC を用いた信頼ハプログループ集合は、低カバレッジ状況下での妥当性をどれほど反映しており、誤った推論をどれほど低減できるか？
• RQ4 YFitter は低カバレッジデータから細分化されたハプログループ構造を、高カバレッジまたはゲノタイピングベースの割り当てと同等の性能で解明できるか？

主な発見

• Genomes Unzipped プロジェクトのゲノタイピングデータでは、9 名の被験者に対して YFitter は一貫したハプログループ割り当てを達成し、ISOGG2010 と YCC2008 の系統樹間の命名規則の違いによるわずかな差異以外は一致した。
• 1000 Genomes プロジェクトの低カバレッジデータでは、286 個の最大尤度ハプログループ割り当てのうち 285 個が HapMap を用いた手動割り当てと完全に一致した。
• 285 個の一致した割り当てのうち、203 個がシークエンシングデータにより分解能が向上し、71 個が同等の分解能、わずか 11 個が分解能が低下した。これは、シークエンシングデータによる分解能の向上を示している。
• 信頼ハプログループを用いた場合、いかなる不一致も観察されず、199 個の割り当てがゲノタイピングベースの割り当てよりも分解能が高く、75 個が同等の分解能であった。
• 信頼ハプログループは最大尤度割り当てほどに分解能が高くないものの、わずかに低い水準であり、不確実性の定量化が最小限の情報損失で実現されていることを示している。
• YFitter は低カバレッジデータから細分化されたハプログループ構造を的確に解明でき、ゲノタイピングベースの手法に比べて高い分解能を維持しながらも、高い正確性を達成した。