[논문 리뷰] A computational insight of the improved nicotine binding with ACE2-SARS-CoV-2 complex with its clinical impact

Selvaa Kumar C, Senthil Arun Kumar외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 30.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 26인용 수 7

한 줄 요약

이 in silico 연구는 니코틴이 ACE2에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 방해할 잠재적 메커니즘을 조사한다. 특히, 일관된 잔기들(Asp382, Gly405, His378, Tyr385, His401)과의 상호작용을 안정화시켜, ACE2–S1의 친화도 점수를 −15.7에서 −12.6 kcal/mol으로 감소시키고, 인터페이스 면적을 감소시키며, ACE2–SARS-CoV-2 복합체에 대한 결합을 강화하여 −6.33 kcal/mol의 친화도와 22.95 µM의 억제 상수를 보이며, 이는 경쟁적 간섭에 의한 바이러스 병원성 감소 가능성을 시사한다.

ABSTRACT

Smokers being witnessed with the mild adverse clinical symptoms of SARS-CoV-2, the in-silico study is intended to explore the effect of nicotine binding to the soluble angiotensin converting enzyme II (ACE2) receptor with or without SARS-CoV-2 binding. Nicotine established a stable interaction with the conserved amino acid residues: Asp382, Gly405, His378 and Tyr385 through His401 of the soluble ACE2 that seals its interaction with the INS1. Also, nicotine binding has significantly reduced the affinity score of ACE2 with INS1 to -12.6 kcal/mol (versus -15.7 kcal/mol without nicotine) and the interface area to 1933.6 square Angstrom (versus 2057.3 square Angstrom without nicotine). Nicotine exhibited a higher binding affinity score with ACE2-SARS-CoV-2 complex with -6.33 kcal/mol (Vs -5.24 kcal/mol without SARS-CoV-2) and a lowered inhibitory contant value of 22.95 micromolar (Vs 151.69 micromolar without SARS-CoV). Eventhough ACE2 is not a potential receptor for nicotine binding in the healthy people, in COVID19 patients, it may exhibit better binding affinity with the ACE2 receptor. In overall, nicotines strong preference for ACE2-SARS-CoV-2 complex might drastically reduce the SARS-CoV-2 virulence by intervening the ACE2 conserved residues interaction with the spike (S1) protein of SARS-CoV-2.

연구 동기 및 목표

• 니코틴이 SARS-CoV-2 감염의 맥락에서 ACE2에 결합하는 분자 메커니즘을 조사하는 것.
• 니코틴이 ACE2와 SARS-CoV-2 스피크 단백질(S1) 간의 친화도에 영향을 미치는지 평가하는 것.
• 니코틴이 COVID-19 환자에서 ACE2와의 상호작용에 미치는 임상적 함의를 탐색하는 것.
• 니코틴이 ACE2 구조를 안정화시켜 SARS-CoV-2의 침입을 경쟁적으로 억제할 수 있는지 평가하는 것.

제안 방법

• SARS-CoV-2 S1 단백질이 첨가되었는지 여부에 따라 용해성 ACE2에 대한 니코틴 결합을 분석하기 위해 분자 도킹 시뮬레이션을 수행하였다.
• 친화도 점수(kcal/mol)와 인터페이스 면적(Ų)을 계산하여 결합 안정성과 상호작용 강도를 정량화하였다.
• ACE2–S1 상호작용 차단 능력을 평가하기 위해 억제 상수(Ki) 값을 계산하였다.
• 잔기 수준의 상호작용 분석을 통해 니코틴–ACE2 결합에 관여하는 핵심 일관 잔기(Asp382, Gly405, His378, Tyr385, His401)를 특정하였다.
• ACE2 단독, ACE2–S1 복합체, ACE2–S1–니코틴 삼중 복합체 간의 비교 분석을 수행하였다.
• 계산 모델링 도구를 사용하여 구조적 동역학과 친화도 프로파일을 평가하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 니코틴은 SARS-CoV-2 스피크 단백질(S1)과 복합화된 ACE2에 대해 선호적으로 결합하는가?
• RQ2 니코틴 결합은 ACE2와 S1 단백질 간의 친화도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 니코틴은 ACE2와 S1 간의 인터페이스 면적에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 니코틴은 ACE2–S1 상호작용의 억제 상수(Ki)를 감소시켜 더 강한 차단 능력을 보이는가?
• RQ5 니코틴이 ACE2를 통한 SARS-CoV-2 바이러스 침입을 방해할 수 있는 구조적 기반은 있는가?

주요 결과

• 니코틴이 ACE2에 결합함에 따라 ACE2–S1 친화도 점수는 −15.7 kcal/mol에서 −12.6 kcal/mol으로 감소하여 상호작용이 약해졌음을 시사한다.
• 니코틴 결합 시 ACE2와 S1 간의 인터페이스 면적이 2057.3 Ų에서 1933.6 Ų로 감소하여 결합 안정성이 떨어졌음을 나타낸다.
• 니코틴은 SARS-CoV-2 복합체에 대해 더 높은 친화도를 보였으며, SARS-CoV-2가 없는 경우 −5.24 kcal/mol 대비 복합체에서 −6.33 kcal/mol의 친화도 점수를 기록하였다.
• ACE2–S1 상호작용 차단에 대한 니코틴의 억제 상수(Ki)는 22.95 µM로, SARS-CoV-2가 없는 경우 151.69 µM보다 훨씬 낮아 더 강한 억제 효과를 나타낸다.
• ACE2 내 핵심 일관 잔기(Asp382, Gly405, His378, Tyr385, His401)가 니코틴 결합과 안정화에 중요한 역할을 한다고 규명되었다.
• 이 연구는 COVID-19 환자에서 ACE2가 니코틴에 대해 더 강한 결합을 보일 수 있으며, 이는 경쟁적 간섭을 통해 SARS-CoV-2 병원성 감소 가능성을 시사한다.