[논문 리뷰] A New Approach for Large Scale Multiple Testing with Application to FDR Control for Graphically Structured Hypotheses

Wenge Guo, Gavin Lynch외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 12. 01.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 27인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 방향성 비순환 그래프(DAG) 구조를 가진 가설에 대해 FDR(거짓 발견률) 제어 절차를 개발할 수 있도록 하는 대규모 다중 검정을 위한 새로운 일반적 프레임워크를 제안한다. FDR 제어 문제를 가족별 오류율(PFER) 제어 문제로 변환함으로써, 기각된 가설이 원래의 DAG 구조를 유지하게 되어, BH와 같은 표준 절차에 비해 검정력과 해석 가능성 측면에서 향상된다.

ABSTRACT

In many large scale multiple testing applications, the hypotheses often have a known graphical structure, such as gene ontology in gene expression data. Exploiting this graphical structure in multiple testing procedures can improve power as well as aid in interpretation. However, incorporating the structure into large scale testing procedures and proving that an error rate, such as the false discovery rate (FDR), is controlled can be challenging. In this paper, we introduce a new general approach for large scale multiple testing, which can aid in developing new procedures under various settings with proven control of desired error rates. This approach is particularly useful for developing FDR controlling procedures, which is simplified as the problem of developing per-family error rate (PFER) controlling procedures. Specifically, for testing hypotheses with a directed acyclic graph (DAG) structure, by using the general approach, under the assumption of independence, we first develop a specific PFER controlling procedure and based on this procedure, then develop a new FDR controlling procedure, which can preserve the desired DAG structure among the rejected hypotheses. Through a small simulation study and a real data analysis, we illustrate nice performance of the proposed FDR controlling procedure for DAG-structured hypotheses.

연구 동기 및 목표

• 가설이 알려진 그래픽 구조(DAG)를 가진 대규모 다중 검정에서 거짓 발견률(FDR)을 제어하는 데 도전하는 문제를 해결하기 위해.
• FDR 제어 절차의 설계를 PFER 제어 절차 설계로 단순화하는 일반적인 방법론적 프레임워크를 개발하기 위해.
• 기각된 가설 집합이 원래의 DAG 구조를 유지하여 계층적 통합성을 보존함으로써 해석 가능성을 향상시키기 위해.
• 독립성 하에서 강력한 오류율 제어를 유지하면서도 표준 절차인 BH보다 높은 통계적 검정력을 확보하기 위해.
• 특히 DAG-구조화된 가설에 대해 제안된 프레임워크 하에서 FDR 제어에 대한 이론적 보장을 제공하기 위해.

제안 방법

• FDR 제어 문제를 PFER 제어 문제로 단순화하는 일반적 접근법(정리 3.1)을 제안하여, 새로운 다중 검정 절차 설계를 용이하게 한다.
• 독립성 가정 하에서 DAG-구조화된 가설에 대해 PFER 제어 절차를 개발한다(정리 4.1). 이는 부모-자식 관계를 기반으로 한 재귀적 가중치 부여 방식을 사용한다.
• PFER 제어 절차를 변환하여 새로운 FDR 제어 절차를 구성한다(정리 5.1). 이 절차는 어떤 가설이 기각되기 위해서는 그 모든 부모 가설이 기각되어야 한다는 조건을 만족시킨다.
• 합성 포아송 분포의 역생존함수를 포함하는 임계값 함수를 사용하여 기각 임계치를 校정함으로써 DAG 구조를 유지한다.
• 위계적 순서(위상 정렬 순서)로 가설을 처리하는 재귀적 알고리즘을 적용하여 임계값과 기각 결정을 계산한다. 이는 잎에서부터 루트로 향하는 방식이다.
• 유도된 절차의 PFER 제어가 독립성 하에서 FDR 제어를 암시함을 보여주기 위해 커플링 추론과 지표 변수의 경계를 활용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 구조화된 가설에 대해 FDR 제어 절차의 설계를 단순화할 수 있는 일반적 프레임워크를 개발할 수 있는가?
• RQ2 가족별 오류율(PFER) 제어 프레임워크를 어떻게 활용하여 DAG-구조화된 가설에 대해 유효한 FDR 제어 절차를 유도할 수 있는가?
• RQ3 DAG 구조를 통합할 경우, 표준 FDR 절차인 BH에 비해 통계적 검정력이 얼마나 향상되는가?
• RQ4 제안된 방법이 기각된 가설 집합이 유효한 하위-DAG를 형성하여 원래의 계층적 구조를 유지할 수 있는가?
• RQ5 특히 독립성 가정 하에서 제안된 방법에 대해 FDR 제어에 대한 이론적 보장은 무엇인가?

주요 결과

• 제안된 FDR 제어 절차는 기각된 가설들 사이에 DAG 구조를 유지하여, 어떤 가설이 기각되면 그 모든 조상 가설도 기각됨을 보장한다.
• 모의 실험과 실제 데이터 분석 모두에서, 기반의 DAG 구조가 정보를 제공할 경우, BH 절차에 비해 더 높은 통계적 검정력을 확보한다.
• 이론적 분석 결과, 독립성 가정 하에서 FDR가 제어됨을 입증하였으며, 이는 PFER 제어 프레임워크를 통해 기대되는 거짓 기각 수의 경계를 구하는 데 기반한다.
• BH 절차의 수정된 버전이 DAG 구조를 유지함을 보여주었지만, 이는 검정력 저하를 수반함으로써, 구조 유지와 효율성 사이의 상충 관계를 입증한다.
• 임계값 함수는 후계자 잎의 수를 기반으로 한 재귀적 가중치 부여 방식을 통해 유도되었으며, 이는 오류율 제어를 적절히 보장하면서도 그래프의 위상 구조에 적응한다.
• 이 프레임워크는 일반적이며, FDR 이외의 다른 오류율로도 확장 가능하다. 이 경우, 해당 오류율에 대응하는 PFER 제어 절차가 확보되어야 한다.