[논문 리뷰] A novel nonlocal partial differential equation model of endothelial progenitor cell cluster formation during the early stages of vasculogenesis

Chiara Villa, Alf Gerisch외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 05. 24.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 120인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 신생혈관형성의 초기 단계에서 내피계측세포(EPC) 군집 형성 과정을 시뮬레이션하기 위해 비국소 편미분방정식(PDE) 모델을 제안한다. 이 모델은 내재적 근치성 이동, 기질 분해, 세포 증식, 비국소 세포 부착을 통합한다. 모델은 근치성 이동이 군집의 위상 구조를 결정하는 반면 기질 분해가 군집 형성 속도를 가속화하며, 비국소 부착만으로는 장기적으로 군집을 안정화하지 못함을 밝혀내어, 개선된 부착 모델링이 필요하다는 것을 시사한다.

ABSTRACT

Neovascularisation is essential for tissue development and regeneration, in addition to playing a key role in pathological settings such as ischemia and tumour development. Experimental findings in the past two decades have led to the identification of a new mechanism of neovascularisation, cluster-based vasculogenesis, during which endothelial progenitor cells (EPCs) mobilised from the bone marrow are capable of bridging distant vascular beds in a variety of hypoxic settings in vivo. This process is characterised by the formation of EPC clusters during its early stages and, while much progress has been made in identifying various mechanisms underlying cluster formation, we are still far from a comprehensive description of such spatio-temporal dynamics. In order to achieve this, we propose a novel mathematical model of the early stages of cluster-based vasculogenesis, comprising of a system of nonlocal partial differential equations including key mechanisms such as endogenous chemotaxis, matrix degradation, cell proliferation and cell-to-cell adhesion. We conduct a linear stability analysis on the system, solve the equations numerically, conduct a parametric analysis of the numerical solutions of the 1D problem to investigate the role of underlying dynamics on the speed of cluster formation and the size of clusters, and verify the key results of the parametric analysis with simulations of the 2D problem. Our results, which qualitatively compare with data from in vitro experiments, elucidate the complementary role played by endogenous chemotaxis and matrix degradation in the formation of clusters, and they indicate that previous approaches to the nonlocal modelling of cell-to-cell adhesion, while they capture the aggregating effect of cell-to-cell adhesion, are not sufficient to capture its stabilising effect on clusters, and new continuum cell-adhesion modelling strategies are required.

연구 동기 및 목표

• 최근 발견된 신생혈관형성의 한 메커니즘인 초기 단계의 군집 기반 혈관신생을 위한 종합적인 수학적 모델을 개발하기 위해.
• 저산소 조건에서 내피계측세포(EPC) 군집화의 시공간적 역학을 조사하기 위해.
• 내재적 근치성 이동, 기질 분해, 증식, 비국소 세포 부착의 상대적 기여도를 군집 형성에 대해 규명하기 위해.
• 파arametric 분석을 통해 군집 속도, 너비, 밀도에 영향을 주는 핵심 매개변수를 특정하기 위해.
• 현재 부착 메커니즘의 한계를 밝히고 새로운 전략을 제안함으로써 향후 실험 및 모델링 연구를 안내하기 위해.

제안 방법

• EPC 밀도, 기질 밀도, MMP 농도, 유도인자(VEGF) 역학을 기술하기 위해 비국소 편미분방정식(PDE) 시스템을 수립한다.
• 세포 간 및 세포-기질 부착을 모델링하기 위해 비국소 항목을 통합하여 조직 척도에서의 장거리 상호작용을 반영한다.
• 핵심 생물학적 과정을 통합한다: VEGF 향해의 내재적 근치성 이동, MMP에 의한 기질 분해, EPC 증식, 기질 재편성.
• 균일 상태에서 공간 패턴이 어떻게 발생하는지 평가하기 위해 선형 안정성 분석을 수행한다.
• 1차원 시스템을 수치적으로 해석하고 군집 너비 및 밀도 지표에 대한 파arametric 분석을 실시한다.
• 2차원 시뮬레이션을 통해 1차원 결과의 타당성과 생물학적 관련성을 확인한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 내재적 근치성 이동과 기질 분해가 EPC 군집 형성의 속도와 위상에 공동으로 미치는 영향은 무엇인가?
• RQ2 비국소 세포 부착은 시간이 지남에 따라 군집 안정성에 어느 정도 기여하는가?
• RQ3 증식 및 분해 속도를 변화시켰을 때 군집 크기와 밀도에 미치는 정량적 영향은 무엇인가?
• RQ4 모델의 예측는 EPC 군집 형성에 대한 in vitro 실험 데이터와 어떻게 비교되는가?
• RQ5 현재 비국소 부착 항목이 장기적인 군집 통합을 유지하는 데에서 가지는 한계는 무엇인가?

주요 결과

• 내재적 근치성 이동이 EPC 군집의 공간적 위상 구조를 결정짓는 주요 원인으로, 세포 집합을 명확한 군집으로 이끈다.
• MMP에 의해 유도되는 기질 분해가 군집 형성 속도를 가속화하는 주요 요인으로, 빠른 분해가 빠른 군집 형성으로 이어진다.
• 비국소 세포 간 부착 항목은 초기 집합을 촉진하지만 장기적으로 군집을 안정화시키기에는 부족하여, 개선된 부착 모델링이 필요함을 시사한다.
• 1차원에서의 파arametric 분석 결과, 증식률을 높일수록 더 넓고 더 조밀한 군집이 형성되며, 높은 분해율은 군집 너비를 감소시키고 형성 속도를 증가시킨다.
• 2차원 시뮬레이션은 1차원 파arametric 결과가 강건하며, in vitro 관찰과 일치하는 공간적으로 통합된 패턴으로 군집이 형성됨을 확인한다.
• 모델의 예측는 실험 데이터와 정성적으로 일치하며, 72시간 후 군집 지름 100–400 μm, 네트워크 길이 최대 500 μm를 포함한다.