[논문 리뷰] An Averaging Principle for Combined Interaction Graphs. Part I: Connectivity and Applications to Genetic Switches

Markus Kirkilionis, Luca Sbano|arXiv (Cornell University)|2008. 03. 05.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 21인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 연속적인 미분방정식과 이산적인 마르코프 체인을 조합한 하이브리드 동적 시스템을 위한 평균화 원리를 제안하며, 유전자 스위치의 연결성과 피드백 루프를 모델링하기 위해 새로운 '통합 상호작용 그래프'를 사용한다. 이 방법은 확률적 시스템의 거시적 근사치를 가능하게 하여, 수치적 및 확률적 시뮬레이션을 통해 리프레시레이터 유사 진동자 모델에서 한계 주기 행동을 성공적으로 복원한다.

ABSTRACT

Time-continuous dynamical systems defined on graphs are often used to model complex systems with many interacting components in a non-spatial context. In the reverse sense attaching meaningful dynamics to given 'interaction diagrams' is a central bottleneck problem in many application areas, especially in cell biology where various such diagrams with different conventions describing molecular regulation are presently in use. In most situations these diagrams can only be interpreted by the use of both discrete and continuous variables during the modelling process, corresponding to both deterministic and stochastic hybrid dynamics. The conventions in genetics are well-known, and therefore we use this field for illustration purposes. In [25] and [26] the authors showed that with the help of a multi-scale analysis stochastic systems with both continuous variables and finite state spaces can be approximated by dynamical systems whose leading order time evolution is given by a combination of ordinary differential equations (ODEs) and Markov chains. The leading order term in these dynamical systems is called average dynamics and turns out to be an adequate concept to analyse a class of simplified hybrid systems. Once the dynamics is defifined the mutual interaction of both ODEs and Markov chains can be analysed through the (reverse) introduction of the so called Interaction Graph, a concept originally invented for time-continuous dynamical systems, see [5]. Here we transfer this graph concept to the average dynamics, which itself is introduced as an heuristic tool to construct models of reaction or contact networks. The graphical concepts introduced form the basis for any subsequent study of the qualitative properties of hybrid models in terms of connectivity and (feedback) loop formation.

연구 동기 및 목표

• 유전자 및 생화학적 네트워크에서 흔히 볼 수 있는 연속 농도와 이산 분자 상태를 모두 포함하는 하이브리드 시스템을 체계적으로 모델링하기 위한 프레임워크를 개발하는 것.
• 특히 구성 요소가 본질적으로 확률적이거나 이산적인 경우, 생물학적 상호작용 다이어그램에 결정론적 역학을 할당하는 데 도전하는 문제를 해결하는 것.
• 기존의 상호작용 그래프 개념을 하이브리드 역학으로 확장하여 다스케일 모델에서의 연결성과 피드백 루프 분석을 가능하게 하는 것.
• 복잡한 조절 네트워크(예: 유전자 스위치)를 해석하고 분석하기 위한 수학적으로 엄밀하면서도 그래픽적으로 직관적인 도구를 제공하는 것.
• 리프레시레이터 유사 진동자 모델의 수치적 및 확률적 시뮬레이션을 통해 프레임워크의 유용성을 입증하는 것.

제안 방법

• 기본 상호작용 그래프를 확장하여 연속적인 ODE 변수와 이산적인 마르코프 체인 상태를 모두 노드로 포함하는 통합 상호작용 그래프를 도입한다.
• 다스케일 분석을 사용하여 평균 동역학 시스템을 유도하며, 이는 주로 ODE와 마르코프 체인의 하이브리드로 이루어진다.
• 유체 근사 근사법을 적용하여 유한한 입자 수를 가진 확률적 반응 네트워크를 근사한다. 이 경우 풍부한 종은 연속 근사로 처리하고, 희귀한 종은 이산 상태로 처리한다.
• 기본 마르코프 체인의 정적 분포에 의존하는 결정론적 벡터장으로 평균 동역학을 구성한다.
• 그래프 이론적 연결성과 피드백 루프 분석을 활용하여 시스템의 정성적 행동을 연구하며, 더 정확도가 떨어지는 모티프 기반 접근 방식을 대체한다.
• 수치적 통합을 통한 평균 동역학의 검증과 길리스피 알고리즘을 사용한 확률적 시뮬레이션을 통해 프레임워크를 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 연속적인 ODE와 이산적인 마르코프 체인을 조합한 하이브리드 확률적 시스템으로부터 일관되고 해석 가능한 거시적 동역학을 어떻게 도출할 수 있는가?
• RQ2 기존의 상호작용 그래프는 어떻게 확장되어 연속적 및 이산적 구성 요소를 모두 포함하는 시스템을 모델링할 수 있는가?
• RQ3 통합 상호작용 그래프에서의 연결성과 피드백 구조는 유전자 스위치에서의 진동 행동 발생과 어떤 관련이 있는가?
• RQ4 평균 동역학이 동일한 시스템의 확률적 시뮬레이션에서 관찰된 정성적 행동(예: 한계 주기)을 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ5 장기적 행동과 안정성 측면에서 평균 동역학과 기초가 되는 확률적 동역학 사이의 관계는 어떠한가?

주요 결과

• 평균 동역학은 리프레시레이터 유사 유전자 진동자 모델의 확률적 시뮬레이션에서 관찰된 한계 주기 행동을 성공적으로 포착하였으며, 평균 노름에서 높은 일치도를 보였다.
• 평균 동역학의 수치적 통합 결과, 확률적 한계 주기 영역 내부에 불안정한 단일 평형점이 존재하는 것으로 나타났다.
• 길리스피 알고리즘을 사용한 확률적 시뮬레이션은 한계 주기 존재를 확인하였으며, 그 진동은 평균 동역학이 예측한 결정론적 궤적을 중심으로 발생하였다.
• 이 프레임워크는 변수 유형(연속 대비 이산)에 따라 상호작용 다이어그램에 결정론적 동역학을 할당하는 방식으로 복잡한 생화학적 네트워크를 모듈러하고 해석 가능한 방식으로 모델링할 수 있다.
• 통합 상호작용 그래프의 그래프 기반 분석은 정확한 피드백 루프 식별 방법을 제공하며, 생물학적 시스템에서의 정적 모티프 분석의 한계를 뛰어넘는다.
• 이 방법은 입자 수가 유한할 경우에도 강건성을 보이며, 입자 수가 증가함에 따라 확률적 한계 주기와 결정론적 평균 동역학 간 수렴이 이루어진다.