[논문 리뷰] Analytic solution of chemical master equations involving gene switching. I: Representation theory and diagrammatic approach to exact solution

John J. Vastola, Gennady Gorin외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 03. 19.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 54인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 유전자 전환과 번역 돌발성과 관련된 화학적 마스터 방정식(CME)을 해결하기 위한 새로운 분석 방법을 제시한다. 양자역학에 영감을 받은 표현 이론과 파인먼 유사 도식을 활용하며, 돌발적 유전자 발현과 보손-페르미온 상호작용 사이의 형식적 유사성을 수립한다. 이로 인해 이중 상태 전환 및 다단계 스플라이싱 모델에 대해 정확한 해를 도출할 수 있으며, 주요 결과로는 폐쇄형 평형 분포와 Kullback-Leibler 및 Kolmogorov-Smirnov 발산을 통한 엄밀한 오차 한계를 포함한다.

ABSTRACT

The chemical master equation (CME), which describes the discrete and stochastic molecule number dynamics associated with biological processes like transcription, is difficult to solve analytically. It is particularly hard to solve for models involving bursting/gene switching, a biological feature that tends to produce heavy-tailed single cell RNA counts distributions. In this paper, we present a novel method for computing exact and analytic solutions to the CME in such cases, and use these results to explore approximate solutions valid in different parameter regimes, and to compute observables of interest. Our method leverages tools inspired by quantum mechanics, including ladder operators and Feynman-like diagrams, and establishes close formal parallels between the dynamics of bursty transcription, and the dynamics of bosons interacting with a single fermion. We focus on two problems: (i) the chemical birth-death process coupled to a switching gene/the telegraph model, and (ii) a model of transcription and multistep splicing involving a switching gene and an arbitrary number of downstream splicing steps. We work out many special cases, and exhaustively explore the special functionology associated with these problems. This is Part I in a two-part series of papers; in Part II, we explore an alternative solution approach that is more useful for numerically solving these problems, and apply it to parameter inference on simulated RNA counts data.

연구 동기 및 목표

• 유전자 전환을 포함하는 화학적 마스터 방정식에 대한 정확한 해석적 해를 도출하는 것. 이는 확률적 유전자 발현 모델링에서의 주요 과제이다.
• 돌발 전사 역학을 양자역학적 시스템, 특히 보손-페르미온 상호작용과 연결하는 수학적 프레임워크를 체계화하는 것.
• 단일 및 다단계 스플라이싱을 포함한 유전자 전환 모델에 대해 정확한 평형 확률 분포를 유도하는 것.
• Kullback-Leibler 및 Kolmogorov-Smirnov 발산을 활용하여 근사 해의 엄밀한 오차 한계를 설정하는 것.
• 매우 큰 전사 돌발성 존재 시기의 매개변수 영역에서, 단순한 포isson 혼합 해와의 비교를 통해 본 방법이 훨씬 높은 정확도를 보임을 입증하는 것.

제안 방법

• 생식-사멸 과정과 순수한 유전자 전환의 표현 이론을 활용하여 전체 시스템에 대한 힐버트 공간 프레임워크를 구성한다.
• 전체 해밀토니안의 고유 상태를 계산하기 위해 파인먼 유사 규칙을 활용한 도식적 접근법을 도입하여 정확한 해의 구성이 가능해진다.
• 계단형 연산자와 전이 행렬 기법을 사용하여 다양한 매개변수 영역에서 해를 체계적으로 생성한다.
• 화학적 마스터 방정식을 양자 유사 시스템으로 매핑하며, 유전자 상태는 페르미온 자유도로, mRNA 분자는 보손 진동으로 간주된다.
• 해를 폐쇄형으로 표현하기 위해 샤크리어 다항식과 다단계 수직 다항식과 같은 특수 함수를 유도한다.
• 모멘트 기반 히우리스틱을 사용하여 상태 공간의 지지 범위를 m = max(5, μ + 4σ)까지 제한함으로써 계산 효율성을 확보하면서도 정확도를 유지한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 전환과 돌발 전사를 포함하는 화학적 마스터 방정식에 대해, 양자 유도 수학 도구를 활용하여 정확한 해석적 해를 도출할 수 있는가?
• RQ2 전환이 분해 속도에 비해 매우 빠르거나 매우 느린 한계 매개변수 영역에서 해는 어떻게 행동하는가?
• RQ3 도식적 근사 방법의 정량적 정확도는 참값과 단순한 포isson 혼합 해와 비교해 볼 때 어떻게 되는가?
• RQ4 Kullback-Leibler 및 Kolmogorov-Smirnov 발산은 전사 돌발 크기(|α₁ − α₂|)에 따라 어떻게 변화하는가?
• RQ5 해석적 취급 가능성은 유지하면서도 다단계 스플라이싱 과정을 포함하도록 방법을 일반화할 수 있는가?

주요 결과

• 이 방법은 이중 상태 텔레그래프 모델과 다단계 스플라이싱 모델에 대해 정확한 해석적 해를 도출하며, 샤크리어 다항식과 같은 특수 함수로 표현된다.
• 단일 및 다단계 스플라이싱 모델에 대해 평형 확률 분포가 폐쇄형으로 도출되었으며, 전환 및 생성 속도에 명시적인 의존성을 포함한다.
• 도식적 근사와 참값 간의 발산 98번째 백분위수는 참값과 포isson 혼합 해 간의 발산보다 낮게 나타나, 본 방법의 우월한 정확도를 입증한다.
• 전사 돌발 크기가 상당한 영역(|α₁ − α₂| > 1)에서는 도식적 방법이 항상 단순한 포isson 혼합 해를 능가하는 성능을 보인다.
• 모멘트 기반 상태 공간 절단(m = max(5, μ + 4σ))은 시뮬레이션 기반 한계에 비해 보수적이고 계산 효율적인 대체 방법으로 검증되었으며, 진짜 최댓값을 과소평가하는 경우는 전부 1.7% 미만이다.