[논문 리뷰] Asymptotic and numerical methods for metastable events in stochastic gene networks

Jay Newby|arXiv (Cornell University)|2015. 01. 01.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 6인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 자가조절이 있는 확률적 유전자 네트워크에서 역행 전이를 분석하기 위해 대편차 원리( large deviation principle)를 개발한다. 이는 광역 정상 상태 분석을 광역 근사나 확산 근사에 의존하지 않고도 정확하게 수행할 수 있도록 한다. 이 방법은 연속적인 마코프 과정에 대한 渐近적 및 수치 기법을 랜덤 유전자 스위칭을 포함한 전체 모델로 확장하여, 유전자 조절에서 약한 노이즈 조건에 대한 엄밀한 프레임워크를 제공한다.

ABSTRACT

A general class of stochastic gene expression models with self regulation is considered. One or more genes randomly switch between regulatory states, each having a different mRNA transcription rate. The gene or genes are self regulating when the proteins they produce affect the rate of switching between regulatory states. Under weak noise conditions, the deterministic forces are much stronger than fluctuations from gene switching and protein synthesis. Metastable transitions, such as bistable switching, can occur under weak noise conditions, causing dramatic shifts in the expression of a gene. A general tool used to describe metastability is the quasi stationary analysis (QSA). A large deviation principle is derived so that the QSA can explicitly account for random gene switching without using an adiabatic limit or diffusion approximation, which are unreliable and inaccurate for metastable events.This allows the existing asymptotic and numerical methods that have been developed for continuous Markov processes to be used to analyze the full model.

연구 동기 및 목표

• 확률적 유전자 네트워크에서 메타안정 전이를 모델링할 때 광역 근사나 확산 근사에 기인한 한계를 해결하기 위해.
• 자기조절 유전자 네트워크에서 조절 상태 간의 랜덤 스위칭을 고려한 약한 노이즈 조건을 분석하기 위한 일반적 프레임워크를 개발하기 위해.
• 연속적인 마코프 과정에 대한 기존의 渐近적 및 수치 기법을 전체 확률적 유전자 발현 모델에 적용할 수 있도록 하기 위해.
• 간단화된 가정에 의존하지 않고 광역 정상 상태 분석에서 랜덤 유전자 스위칭을 명시적으로 고려하기 위해.
• 이중 안정성 스위칭과 유전자 발현 역학에서 희귀 전이를 이해하기 위한 엄밀한 수학적 기초를 제공하기 위해.

제안 방법

• 자기조절과 조절 상태 간의 랜덤 스위칭을 고려한 확률적 유전자 네트워크에 특화된 대편차 원리를 유도한다.
• 대편차 원리를 적용하여 광역 정상 상태 분석(QSA)을 수행함으로써 광역 근사나 확산 근사가 필요 없도록 한다.
• 대편차 프레임워크를 사용하여 약한 노이즈 조건 하에서 이중 안정성 스위칭과 같은 메타안정 전이를 기술한다.
• 유전자 스위칭과 단백질 피드백을 모두 포함한 전체 모델 역학을 渐近적 분석 프레임워크에 통합한다.
• 기존의 연속적인 마코프 과정 기법을 이산적인 랜덤 스위칭 사건을 포함하도록 확장한다.
• 확률적 유전자 모델과 대편차 형식론 사이의 공식적 연결을 수립하여 메타안정성 분석에서 분석적 엄밀성을 확보한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 광역 근사나 확산 근사를 필요로 하지 않고 확률적 유전자 네트워크에서의 메타안정 전이를 어떻게 정확히 모델링할 수 있는가?
• RQ2 어떤 수학적 프레임워크가 자기조절 시스템에서 랜덤 유전자 스위칭을 고려한 광역 정상 상태 분석을 가능하게 하는가?
• RQ3 대편차 원리는 유전자 발현에서 약한 노이즈 유도 전이를 어떻게 향상시킬 수 있는가?
• RQ4 제안된 방법은 기존의 渐近적 및 수치 기법을 전체 확률적 유전자 네트워크 모델로 어떻게 확장하는가?
• RQ5 대편차 접근법이 표준 근사보다 메타안정성을 더 정확하게 기술할 수 있는 조건은 무엇인가?

주요 결과

• 대편차 원리는 광역 근사나 확산 근사에 의존하지 않고도 확률적 유전자 네트워크에서의 메타안정 전이 분석을 위한 엄밀한 대안을 제공한다.
• 이 방법은 단순화된 가정 없이 광역 정상 상태 분석(QSA)에서 랜덤 유전자 스위칭을 명시적으로 포함시킬 수 있도록 한다.
• 이중 안정성 스위칭과 같은 메타안정 전이가 유도된 대편차 프레임워크를 통해 약한 노이즈 조건 하에서 정확하게 기술된다.
• 이 접근법은 기존의 연속적인 마코프 과정에 대한 渐近적 및 수치 기법을 전체 확률적 유전자 네트워크 모델에 적용할 수 있도록 한다.
• 이 프레임워크는 자기조절 유전자 시스템에서 결정론적 힘과 확률적 변동성 간의 상호작용을 높은 정밀도로 캡처한다.
• 분석 결과 표준 근사가 메타안정 역학을 포착하지 못하는 반면, 대편차 접근법은 희귀 사건 영역에서도 정확성을 유지함을 드러낸다.