[논문 리뷰] CardioGenAI: A Machine Learning-Based Framework for Re-Engineering Drugs for Reduced hERG Liability

Gregory W. Kyro, Matthew T. Martin외 2명|arXiv (Cornell University)|2024. 03. 12.

Cardiac pacing and defibrillation studiesMedicine인용 수 3

한 줄 요약

CardioGenAI는 hERG, NaV1.5 및 CaV1.2 채널 활성을 예측하여 hERG 유해성을 감소시키면서도 표적 효능을 유지하는 기계학습 프레임워크이다. 이 프레임워크는 편모사이드를 fluspirilene으로 재설계하여 hERG 결합 친화도를 700배 이상 낮추는 데 성공하여 심장 안전성 우려로 인해 정체된 약물 후보를 구할 수 있는 잠재력을 입증하였다.

ABSTRACT

The link between in vitro hERG ion channel inhibition and subsequent in vivo QT interval prolongation, a critical risk factor for the development of arrythmias such as Torsade de Pointes, is so well established that in vitro hERG activity alone is often sufficient to end the development of an otherwise promising drug candidate. It is therefore of tremendous interest to develop advanced methods for identifying hERG-active compounds in the early stages of drug development, as well as for proposing redesigned compounds with reduced hERG liability and preserved on-target potency. In this work, we present CardioGenAI, a machine learning-based framework for re-engineering both developmental and commercially available drugs for reduced hERG activity while preserving their pharmacological activity. The framework incorporates novel state-of-the-art discriminative models for predicting hERG channel activity, as well as activity against the voltage-gated NaV1.5 and CaV1.2 channels due to their potential implications in modulating the arrhythmogenic potential induced by hERG channel blockade. We applied the complete framework to pimozide, an FDA-approved antipsychotic agent that demonstrates high affinity to the hERG channel, and generated 100 refined candidates. Remarkably, among the candidates is fluspirilene, a compound which is of the same class of drugs (diphenylmethanes) as pimozide and therefore has similar pharmacological activity, yet exhibits over 700-fold weaker binding to hERG. We envision that this method can effectively be applied to developmental compounds exhibiting hERG liabilities to provide a means of rescuing drug development programs that have stalled due to hERG-related safety concerns. We have made all of our software open-source to facilitate integration of the CardioGenAI framework for molecular hypothesis generation into drug discovery workflows.

연구 동기 및 목표

• hERG 관련 심장독성으로 인한 약물 개발의 높은 실패율을 해결하기 위해.
• 기존 약물을 재설계하여 hERG 채널 억제를 줄일 수 있는 기계학습 프레임워크를 개발하기 위해.
• 표적 약리 활성은 유지하면서도 비표적 이온 채널 영향을 최소화하기 위해.
• 약물 개발 워크플로우에 분자 가설 생성을 통합할 수 있는 실용적이고 오픈소스 도구를 제공하기 위해.

제안 방법

• 프레임워크는 최신 기술의 분류 모델을 활용하여 hERG, NaV1.5 및 CaV1.2 채널 억제를 예측한다.
• 생성 기계학습을 활용해 기존 약물 분자의 구조적 수정을 제안한다.
• 다중 채널 활성 예측을 통합하여 hERG 외의 심부전 위험을 평가한다.
• FDA 승인 및 개발 중인 화합물에 대해 분자 재설계를 적용하며, 주로 구조적 유사체에 초점을 맞춘다.
• 화합물의 구조와 이온 채널 활성 간의 관계를 맺는 정제된 데이터셋을 기반으로 프레임워크를 훈련시킨다.
• 모든 소프트웨어는 오픈소스로 제공되어 산업 및 학술 약물 개발 파이프라인에 통합 가능하다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기계학습은 약물 후보의 hERG 억제 및 관련 비표적 이온 채널 영향을 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 생성 모델은 hERG 친화도를 낮추면서도 약리 활성을 유지하는 구조적 수정 화합물을 생성할 수 있는가?
• RQ3 이 프레임워크는 hERG 유해성으로 인해 정체된 약물 개발 프로그램을 구할 수 있는가?
• RQ4 재설계된 화합물인 fluspirilene은 표적 활성을 얼마나 유지하면서도 hERG 결합이 극적으로 감소했는가?
• RQ5 이 프레임워크는 다양한 약물 클래스에 대해 얼마나 확장 가능하고 일반화 가능한가?

주요 결과

• 프레임워크는 편모사이드를 hERG 결합 친화도가 700배 이상 낮은 알려진 정신병 치료제인 fluspirilene으로 성공적으로 재설계하였다.
• pimozide의 구조적 유사체인 fluspirilene는 hERG 억제가 극적으로 감소했음에도 유사한 약리 활성을 유지하였다.
• hERG, NaV1.5 및 CaV1.2 채널에 대한 프레임워크의 예측 모델은 화합물 활성 분류에서 높은 정확도를 보였다.
• 100개의 생성된 후보 중 fluspirilene는 최적의 안전성 및 활성 프로필을 가진 상위 랭크된 화합물로 부상하였다.
• CardioGenAI의 오픈소스 배포로 인해 약물 개발 워크플로우에 널리 통합되고 초기 안전성 최적화에 활용될 수 있게 되었다.