[논문 리뷰] Cell-type-specific transcriptomes and the Allen Atlas (II): discussion of the linear model of brain-wide densities of cell types

Pascal Grange, Jason W. Bohland외 7명|arXiv (Cornell University)|2014. 02. 12.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 19인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 64개 세포유형의 전사체 데이터와 Allen 뇌 아틀라스를 사용하여 쥐의 뇌 전역에서 세포유형 밀도를 추정하는 선형 모델의 신뢰성을 평가한다. 유전자를 부분적으로 추출하고 잡음을 추가함으로써, 중간 수축성 뉴런과 케라말리아 피라미드 뉴런과 같은 주요 세포유형은 밀도 예측에서 높은 안정성을 보이며, 일부 다른 세포유형은 성능이 변동성이 있음을 확인하여, 이 방법의 강건성과 한계를 시스템 신경과학 연구에 대해 조명한다.

ABSTRACT

The voxelized Allen Atlas of the adult mouse brain (at a resolution of 200 microns) has been used in [arXiv:1303.0013] to estimate the region-specificity of 64 cell types whose transcriptional profile in the mouse brain has been measured in microarray experiments. In particular, the model yields estimates for the brain-wide density of each of these cell types. We conduct numerical experiments to estimate the errors in the estimated density profiles. First of all, we check that a simulated thalamic profile based on 200 well-chosen genes can transfer signal from cerebellar Purkinje cells to the thalamus. This inspires us to sub-sample the atlas of genes by repeatedly drawing random sets of 200 genes and refitting the model. This results in a random distribution of density profiles, that can be compared to the predictions of the model. This results in a ranking of cell types by the overlap between the original and sub-sampled density profiles. Cell types with high rank include medium spiny neurons, several samples of cortical pyramidal neurons, hippocampal pyramidal neurons, granule cells and cholinergic neurons from the brain stem. In some cases with lower rank, the average sub-sample can have better contrast properties than the original model (this is the case for amygdalar neurons and dopaminergic neurons from the ventral midbrain). Finally, we add some noise to the cell-type-specific transcriptomes by mixing them using a scalar parameter weighing a random matrix. After refitting the model, we observe than a mixing parameter of $5\%$ leads to modifications of density profiles that span the same interval as the ones resulting from sub-sampling.

연구 동기 및 목표

• 쥐 뇌 전역에서 세포유형 밀도를 추정하는 선형 모델의 신뢰성과 오차 구조를 평가하는 것.
• 모델의 예측이 유전자 선택과 측정 잡음의 변동성에 얼마나 민감한지 평가하는 것.
• 다양한 유전자 서브셋에서 가장 안정적이고 정확한 밀도 추정을 제공하는 세포유형을 특정하는 것.
• 전사체 데이터와 아틀라스 공재등록을 바탕으로 세포유형의 해부학적 국소화에 대한 신뢰수준을 제공하는 것.

제안 방법

• 선형 모델은 Allen 참조 아틀라스의 볼륨 수준에서의 유전자 발현을 64개 세포유형 특이적 전사체로 분해한다.
• 모든 200마이크론 볼륨에서 각 세포유형의 밀도를 추정하기 위해 제약 조건이 있는 이차형 최적화 문제를 해결한다.
• 예측된 밀도 프로파일의 변동성을 평가하기 위해 매번 무작위로 200개 유전자를 추출하는 유전자 부분 추출을 수행한다.
• 측정 오차를 시뮬레이션하기 위해 스칼라 혼합 비율을 사용해 랜덤 행렬과 세포유형 전사체를 혼합함으로써 세포유형 전사체에 잡음을 추가한다.
• 원본 및 부분 추출된 밀도 프로파일 간의 통계적 비교를 위해 오버랩 및 국소화 점수를 사용한다.
• 부분 추출 결과의 분포에서 세포유형 밀도 예측에 대한 신뢰수준을 유도한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전체 전사체 데이터셋에서 무작위로 선택된 유전자 서브셋을 사용할 때, 세포유형의 뇌 전역 밀도 프로파일은 얼마나 안정적인가?
• RQ2 다양한 유전자 서브샘플에서 밀도 추정이 가장 일관성 있게 나타나는 세포유형은 무엇인가?
• RQ3 세포유형 전사체에 잡음을 추가하는 것과 유전자 부분 추출에 비해 예측된 밀도 프로파일에 어떤 정도의 영향을 미치는가?
• RQ4 모델의 예측은 세포유형의 해부학적 국소화에 신뢰할 수 있는가? 이러한 예측의 신뢰 구간은 무엇인가?
• RQ5 일부 뇌 영역이나 세포유형은 체계적으로 더 높거나 낮은 예측 신뢰도를 보이는가?

주요 결과

• 중간 수축성 뉴런,皮질 및 해마 피라미드 뉴런, 기저핵 수상세포, 뇌간 콜린성 뉴런과 같은 세포유형은 원본 및 부분 추출된 밀도 프로파일 간의 높은 오버랩을 보이며, 이는 예측의 강건성을 시사한다.
• 암갈색 뉴런과 복측 중뇌 도파민성 뉴런과 같은 일부 세포유형은 평균 부분 추출 프로파일이 원본 모델보다 대trast가 높아, 원본 유전자 세트에서 과적합이 발생했을 가능성을 시사한다.
• 세포유형 전사체에 5%의 잡음을 추가하면, 유전자 부분 추출에 의한 변동 범위와 유사한 밀도 프로파일 변동을 유도하여, 데이터 페르터베이션에 대한 유사한 민감도를 보인다.
• 모델의 예측은 대뇌 피질, 해마, 시상 및 소뇌에서 가장 신뢰할 수 있으며, 후각 영역과 메두라와 같은 영역에서는 낮은 신뢰도를 보인다.
• 이 연구는 부분 추출 결과의 분포를 기반으로 세포유형 밀도 예측에 대한 신뢰수준을 수립하여, 아틀라스 기반 세포유형 국소화의 불확실성을 정량화할 수 있도록 한다.
• 선형 모델 프레임워크는 오차 범위를 측정할 수 있는 안정적이고 정량적인 방법을 제공하여, 쥐 뇌 전역에서 세포유형 밀도를 추정하는 데에 유용하다.