[논문 리뷰] Cell-type-specific microarray data and the Allen atlas: quantitative analysis of brain-wide patterns of correlation and density

Pascal Grange, Michael Hawrylycz외 1명|arXiv (Cornell University)|2013. 02. 28.

Cell Image Analysis Techniques참고 문헌 23인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 마우스 뇌의 64개 세포 유형에 대해 세포 유형 특이적 마이크로어레이 데이터를 앨런 뇌 아틀라스와 융합하여 전뇌 영역의 전사적 상관관계 및 밀도 프로파일을 정량화한다. 병렬적으로 볼륨별 상관관계를 계산하고, 세포 유형 밀도를 구하기 위해 이차 최적화 문제를 해결함으로써, 저자들은 영역 특이적 전사적 서명을 규명하고 기존 신경해부학과 비교하여 검증하며, 피라미드 뉴런과 인터뉴런이 생물학적으로 타당한 영역 순위를 보임을 밝혀낸다.

ABSTRACT

The Allen Atlas of the adult mouse brain is used to estimate the region-specificity of 64 cell types whose transcriptional profile in the mouse brain has been measured in microarray experiments. We systematically analyze the preliminary results presented in [arXiv:1111.6217], using the techniques implemented in the Brain Gene Expression Analysis toolbox. In particular, for each cell-type-specific sample in the study, we compute a brain-wide correlation profile to the Allen Atlas, and estimate a brain-wide density profile by solving a quadratic optimization problem at each voxel in the mouse brain. We characterize the neuroanatomical properties of the correlation and density profiles by ranking the regions of the left hemisphere delineated in the Allen Reference Atlas. We compare these rankings to prior biological knowledge of the brain region from which the cell-type-specific sample was extracted.

연구 동기 및 목표

• 마이크로어레이 데이터를 사용하여 64개 마우스 뇌 세포 유형의 영역 특이적 전사 프로파일을 체계적으로 평가한다.
• 각 세포 유형의 유전자 발현이 전 뇌 영역에서 앨런 뇌 아틀라스와 얼마나 잘 상관되는지 정량화한다.
• 선형 모델과 최적화 프레임워크를 사용하여 각 세포 유형의 전뇌 영역 내 공간적 밀도를 추정한다.
• 계산된 뇌 영역 순위(상관관계 및 밀도 기반)를 세포 유형의 알려진 해부학적 기원과 비교하여 검증한다.
• 유사한 세포 유형 간의 경쟁과 마이크로어레이 데이터의 배경 발현이 프로파일 정확도에 미치는 영향을 탐색한다.

제안 방법

• 모든 49,742개 볼륨에서 유전자 발현 벡터 간 상관관계를 계산하여, 각 세포 유형 특이적 마이크로어레이 샘플과 앨런 아틀라스 간 전뇌 영역 상관관계 프로파일을 산출한다.
• 앨런 아틀라스 유전자 발현을 64개 세포 유형의 기여도로 분해하기 위한 선형 모델을 설정하고, 각 볼륨에서의 세포 유형 밀도를 추정하기 위해 이차 최적화를 사용한다.
• 앨런 아틀라스(G=2,131개 공통 유전자)와 세포 유형 마이크로어레이 간 유전자 세트를 정렬하여 데이터 간 비교를 가능하게 한다.
• 앨런 레퍼런스 아틀라스의 왼쪽 대뇌반구('big12' 애너테이션)에서 각 세포 유형의 평균 상관관계 및 밀도 값 기반으로 뇌 영역을 순위화한다.
• 상호 하이브리드화 보정을 적용하여 마이크로어레이 데이터의 정확도를 향상시켜 상관관계 및 밀도 추정치의 정확성을 높인다.
• 통합된 데이터에서 행렬 기반 계산 및 통계 분석을 수행하기 위해 뇌 유전자 발현 분석(BGEA) 도구상자를 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 각 64개 세포 유형 특이적 마이크로어레이 샘플과 가장 높은 전사적 상관관계를 보이는 뇌 영역는 어디인가?
• RQ2 계산된 전뇌 영역 밀도 프로파일은 각 세포 유형의 알려진 해부학적 기원을 얼마나 정확하게 반영하는가?
• RQ3 상관관계 및 밀도 기반의 뇌 영역 순위는 세포 유형 기원에 대한 기존 생물학적 지식과 어떻게 일치하는가?
• RQ4 유사한 세포 유형(예: 서로 다른 층에서 온 피라미드 뉴런) 간의 상관관계 및 밀도 프로파일에서 경쟁 패턴은 어떠한가?
• RQ5 마이크로어레이 데이터의 배경 발현은 상관관계 및 밀도 추정치의 신뢰성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• primary somatosensory cortex의 layer 5에서 유래한 피라미드 뉴런은 앨런 아틀라스에서 청각 피질 및 관련 영역과 가장 높은 상관관계를 보이며, 이는 그들의 알려진 해부학적 기원과 일치한다.
• 밀도 추정 모델은 콜린성 인터뉴런의 주요 영역으로 펄비다움(pallidum)과 중간 스핀들 뉴런의 주요 영역으로 스타이아트(putamen)를 성공적으로 규명하였다.
• GABA성 인터뉴런(PV+, SST+ 등)은 전 frontal 및 청각 피질에서 높은 상관관계와 밀도를 보이며, 이는 그들의 알려진 층별 및 영역 분포와 일치한다.
• 모델은 서로 다른皮질 층에서 온 피라미드 뉴런(P3, P6, P14 등)이 영역 특이적 상관관계 패턴을 보이며, P14 뉴런이 운동 및 청각 영역과 가장 강하게 상관됨을 드러냈다.
• substantia nigra compact part 및 중뇌피질성 영역에서 유래한 도파민성 뉴런은 중뇌 및 메졸림빅 영역과 강한 상관관계를 보이며, 이는 그들의 알려진 투영 경로를 검증한다.
• 상호 하이브리드화 보정 이후, 상관관계 및 밀도 프로파일은 특히 복잡하거나 겹치는 마커를 가진 세포 유형에서 기존 신경해부학과 더 잘 일치하는 것으로 나타났다.