[논문 리뷰] Does indirectness of signal production reduce the explosion-supporting potential in chemotaxis-haptotaxis systems? Global classical solvability in a class of models for cancer invasion (and more)

Christina Surulescu, Michael Winkler|arXiv (Cornell University)|2019. 01. 01.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 59인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 간접 신호 생성을 포함하는 암 침습을 위한 포물선형-ODE 모델을 제안한다. 여기서 암 관련 섬유아세포(CAFs)는 종양세포의 근치성 및 하프토타크시를 이끄는 행위를 하는 행위를 하는 기질 금속단백질분해효소(MMPs)를 생성한다. 주요 결과는 두 차원에서 전역 고전적 해의 존재성을 입증한 것으로, 간접 신호 생성은 폭발(blown-up)을 억제함을 보여주며, 직접 신호 생성 모델과는 달리 생물학적으로 타당한 역학을 안정화시킨다.

ABSTRACT

We propose and study a class of parabolic-ODE models involving chemotaxis and haptotaxis of a species following signals indirectly produced by another, non-motile one. The setting is motivated by cancer invasion mediated by interactions with the tumor microenvironment, but has much wider applicability, being able to comprise descriptions of biologically quite different problems. As a main mathematical feature consituting a core difference to both classical Keller-Segel chemotaxis systems and Chaplain-Lolas type chemotaxis-haptotaxis systems, the considered model accounts for certain types of indirect signal production mechanisms. The main results assert unique global classical solvability under suitably mild assumptions on the system parameter functions in associated spatially two-dimensional initial-boundary value problems. In particular, this rigorously confirms that at least in two-dimensional settings, the considered indirectness in signal production induces a significant blow-up suppressing tendency also in taxis systems substantially more general than some particular examples for which corresponding effects have recently been observed.

연구 동기 및 목표

• 암 미세환경 모델에서 간접적 신호 생성이 직접 생성 메커니즘에 비해 해의 폭발 위험을 줄이는지 조사하기.
• 화학유도 및 하프토타크시를 모델링하는 포물선형-ODE 시스템의 일군에 대해 전역 고전적 해의 존재성을 확립하기.
• 실제 CAF 매개 MMP 분비와 같이 관찰되는 간접적 신호 생성이 두 차원 설정에서 폭발 억제 메커니즘으로 작용함을 수학적으로 확인하기.
• 암 이외의 다양한 생물학적 시스템, 특히 비확산성 신호 생성자 포함 시스템에 적용 가능한 엄밀한 프레임워크 제공하기.
• CAFs를 비확산성이며 간접적인 유도체로 모델링함으로써 생물학적 타당성과 수학적 안정성을 연결하기.

제안 방법

• 종양세포(u)가 MMPs(h)로 향하는 화학유도와 세포외기질(v)로 향하는 하프토타크시를 겪는 PDE-ODE 방정식 시스템을 수립하며, 신호는 비확산성 CAFs(w)에 의해 간접적으로 생성된다.
• 생물학적 조직의 구조를 반영하기 위해 비확산 경계 조건과 공간적 이질성을 가진 초기 자료를 사용한다.
• 에너지 유형의 추정과 리아푸노프 함수 기법을 적용하여 해의 성장 제어 및 균일한 유계성 확립한다.
• 신호 생성이 비확산성 CAFs(w)에 의해 활성화되며, 이로 인해 신호 생성과 종양세포 확산이 분리되는 간접 생성 메커니즘에 의존한다.
• 두 가지 모델 변형을 고려한다: 하나는 종양세포가 직접 MMP를 생성하는 경우(폭발에 취약), 다른 하나는 CAF 매개 간접 생성을 하는 경우(전역적으로 해가 존재함).
• 이러한 두 메커니즘 하에서의 해 행동을 비교하기 위해 수치 시뮬레이션을 수행하며, 이론적 예측인 폭발 억제를 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 화학유도-하프토타크시 시스템에서 간접적 신호 생성이 직접 생성 모델에서 관찰되는 유한 시간 내 폭발을 방지하는가?
• RQ2 비확산성 신호 생성자와 간접적 신호 생성을 포함하는 두 차원 포물선형-ODE 시스템의 일군에 대해 전역 고전적 해의 존재성을 확립할 수 있는가?
• RQ3 비확산성 CAFs가 간접적으로 MMP를 생성함으로써 종양세포 밀도와 기질 분해의 장기적 행동에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 특히 해의 유계성 측면에서 간접 생성 메커니즘이 직접 생성 메커니즘보다 얼마나 더 시스템을 안정화시키는가?
• RQ5 이 모델링 프레임워크는 간접적 신호 생성과 택시스를 포함하는 다른 생물학적 시스템으로 확장 가능한가?

주요 결과

• 매개변수 함수에 대한 온건한 가정 하에, 제안된 모델이 두 차원에서 전역 고전적 해의 존재성을 증명하였다.
• 비확산성 CAFs가 MMP를 생성하는 간접적 신호 생성 메커니즘이 강력한 폭발 억제 메커니즘으로 작용한다.
• 수치 시뮬레이션은 간접 생성 모델에서 해가 유계임을 확인하였고, 반면 직접 생성 모델은 비유계 성장을 보이며 폭발 가능성이 있음을 보여주었다.
• 간접 모델에서는 종양세포 밀도, MMP 농도, CAF 밀도가 증가하지만 유계 상태를 유지하며, 기질 분해가 국소적 영역에서 발생한다.
• 모델은 안정적이고 생물학적으로 타당한 역학을 예측한다: CAFs는 종양 영역으로 확장되며 기질을 분해하고 종양세포 이동을 지원하지만, 비유계 성장은 발생하지 않는다.
• 결과는 실제 종양에서 관찰되는 CAF 매개 MMP 생성이, 수학적 모델에서 비현실적인 폭발을 피하기 위한 자연스러운 메커니즘을 제공함을 검증한다.