[논문 리뷰] Episome partitioning and symmetric cell divisions: quantifying the role of random events in the persistence of HPV infections

Thomas Bénéteau, Christian Selinger외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 05. 08.

Cervical Cancer and HPV Research참고 문헌 56인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 세포 내 염색체 소포 분배와 세포 간 대칭적 세포 분열을 통합한 확률적 수학 모델을 개발하여, 무작위 사건이 인간 편평세포유두암바이러스(Human Papillomavirus, HPV)의 지속성에 미치는 영향을 정량화한다. 이 모델은 무작위적 소포 분배와 대칭적 간엽세포 분열이 바이러스 제거 위험을 크게 증가시킨다는 것을 밝혀내며, 이는 확률성이 면역과 맞먹는 방식으로 감염 결과를 결정짓는다는 시사점을 제공한다.

ABSTRACT

Human Papillomaviruses (HPV) are one of the most prevalent sexually transmitted infections (STI) and the most oncogenic viruses known to humans. The vast majority of HPV infections clear in less than 3 years, but the underlying mechanisms, especially the involvement of the immune response, are still poorly known. Building on earlier work stressing the potential importance of stochasticity in HPV infection clearance, we develop a stochastic mathematical model of HPV dynamics with an explicit description of the intracellular level. We show that the random partitioning of virus episomes upon stem cell division and the occurrence of symmetric divisions greatly affect viral persistence. These results call for more detailed within-host studies to better understand the relative importance of stochasticity and immunity in HPV infection clearance.

연구 동기 및 목표

• 세포 분열 중 세포 내 무작위성에 의한 HPV 소포 분포의 역할을 조사하기 위해.
• 두 개의 간엽세포 또는 두 개의 분화된 세포를 생성하는 대칭적 세포 분열이 바이러스 지속성에 미치는 영향을 검토하기 위해.
• 세포 내 및 세포 간 무작위성의 병합된 영향을 정량화하여 HPV 감염 제거 역학에 영향을 분석하기 위해.
• 무작위 메커니즘이 감염 결과를 결정짓는 데 면역 반응과 맞먹을 수 있는지 평가하기 위해.
• 내생물 바이러스 역학과 표피 조직 구조를 연결하는 기계적 모델을 제공하기 위해.

제안 방법

• 개별 바이러스 소포를 숙주 세포 내에서 추적하는 확률적, 에이전트 기반 수학 모델을 개발하였다.
• 간엽세포 증식 및 분화를 포함한 표피 조직의 다층화 동적 과정을 명시적으로 통합하였다.
• 이분포 확률을 사용하여 유산분열 중 딸세포 간 소포 분배(1–10개 복제체)를 모델링하였다.
• 세포 유형의 유연성(세포 유형의 유동성)을 반영하기 위해 대칭적 분열의 확률을 가변적으로 설정하였다.
• 몬테카를로 시뮬레이션을 사용하여 3년 간의 감염 역학을 확률적 세포 분열 및 소포 유전으로 시뮬레이션하였다.
• 표피 재생 속도 및 소포 복제 속도에 대한 기존 생물학적 추정치를 사용하여 모델 매개변수를 校정하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 간엽세포 분열 중 무작위적 소포 분배는 HPV 감염 제거 확률에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 두 개의 간엽세포 또는 두 개의 분화된 세포를 생성하는 대칭적 세포 분열은 표피 내 바이러스 지속성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 세포 내 및 세포 간 무작위성의 병합 효과는 감염 지속 기간을 결정짓는 데 면역 매개 제거와 어떻게 비교되는가?
• RQ4 모델은 무작위적 힘이 면역 반응만큼 HPV 감염 제거에 영향을 줄 수 있는지를 예측하는가?
• RQ5 모델은 임상적으로 관찰된 HPV 제거 및 잠복 양상, 특히 자발적 회복의 높은 비율을 재현할 수 있는가?

주요 결과

• 무작위적 소포 분배는 특히 세포당 하나 또는 몇 개의 소포만 존재할 경우 바이러스 멸종 위험을 크게 증가시킨다.
• 두 개의 분화된 세포를 생성하는 대칭적 분열은 간엽세포 부문에서 바이러스 저류를 제거함으로써 감염 제거를 빠르게 한다.
• 모델는 무작위적 소포 분포와 대칭적 분열의 조합이 강력한 면역 반응이 없더라도 감염 제거를 이끌 수 있음을 보여준다.
• 감염 지속 확률은 두 개의 간엽세포로 분열하는 비율에 매우 민감하며, 이는 바이러스 저류를 유지하는 데 기여한다.
• 모델는 표피 증식 방식의 확장(예: 손상 후)이 HPV 지속성을 증가시킨다고 예측하며, 이는 임상적으로 HPV와 상처 치유 간의 연관성을 뒷받침한다.
• E1 단백질은 초기 감염에서 소포 증폭 및 유전에 가장 중요한 역할을 하지만, 숙주 능력에 도달하면 더 이상 필수적이지 않으며, 이는 실험 데이터와 일치한다.