[논문 리뷰] Estimating and accounting for unobserved covariates in high dimensional correlated data

Chris McKennan, Dan L. Nicolae|arXiv (Cornell University)|2018. 08. 17.

Statistical Methods and Inference참고 문헌 30인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 잔차가 i.i.d.가 아닌 고차원 상관관계가 있는 데이터—예를 들어 종단적 또는 다중조직 '오믹스' 데이터—에서 잠재 공액인자의 수와 구조를 계산적으로 효율적으로 추정하기 위해 CBCV와 CorrConf를 제안한다. 기존 방법이 실패하는 상황에서도 증명 가능한 정확도로 잠재 요인을 추정하고 보정함으로써, 알려진 공변량에 대한 후행 추론을 향상시킨다.

ABSTRACT

Many high dimensional and high-throughput biological datasets have complex sample correlation structures, which include longitudinal and multiple tissue data, as well as data with multiple treatment conditions or related individuals. These data, as well as nearly all high-throughput `omic' data, are influenced by technical and biological factors unknown to the researcher, which, if unaccounted for, can severely obfuscate estimation and inference on effects due to the known covariate of interest. We therefore developed CBCV and CorrConf: provably accurate and computationally efficient methods to choose the number of and estimate latent confounding factors present in high dimensional data with correlated or nonexchangeable residuals. We demonstrate each method's superior performance compared to other state of the art methods by analyzing simulated multi-tissue gene expression data and identifying sex-associated DNA methylation sites in a real, longitudinal twin study. As far as we are aware, these are the first methods to estimate the number of and correct for latent confounding factors in data with correlated or nonexchangeable residuals. An R-package is available for download at https://github.com/chrismckennan/CorrConf.

연구 동기 및 목표

• 종단적, 다중조직 또는 관련된 개인을 포함한 복잡한 상관관계를 가진 고차원 생물학적 데이터에서 관측되지 않은 공액인자의 문제를 다루기 위해.
• 잔차가 상관관계가 있거나 교환 가능하지 않은 경우, 기존 방법이 실패하는 상황에서 잠재 공액인자의 수와 구조를 정확하게 추정할 수 있는 방법을 개발하기 위해.
• 독립적이고 동일분포인 잔차를 가정하지 않고도, 잠재 요인을 보정함으로써 알려진 공변량에 대한 정확한 후행 추론을 가능하게 하기 위해.
• 이질적인 잔차 분산과 구조적 상관관계를 가진 데이터—예를 들어 반복 측정 또는 배치 효과에서 비롯된 데이터—에 대해 증명 가능한 정확도와 계산적 효율성을 제공하는 해결책을 마련하기 위해.

제안 방법

• 고차원 데이터에서 잔차가 상관관계가 있는 경우에 잠재 요인의 수와 그 구조를 함께 추정하기 위해 새로운 방법으로 CBCV(Cross-Validation-based Criterion)와 CorrConf(Correlation-Confounding)를 제안한다.
• 구조적 분산-공분산 행렬을 포함한 그룹별 및 시간별 구성요소를 통해 비-i.i.d. 잔차 구조를 고려하는 가능도 기반 프레임워크를 사용한다.
• 이중 추정 단계를 통합: 먼저 상관관계 구조에 민감한 펜라이즈드 가능도 기준을 통해 잠재 요인의 수를 추정하고, 이후 수정된 일반화된 최소제곱법을 통해 요인 하중을 추정한다.
• 관측된 공변량과 관측되지 않은 공변량의 영향을 분리하기 위해 투영 기반 추정기를 사용하여, 잠재 요인이 관측되지 않더라도 관심 있는 계수의 일致 추정을 보장한다.
• 표본 크기와 차원이 동시에 증가하는 이중 점점적 영역에서 추정 계수의 점근 정규성을 도출함으로써 이론적 타당성을 확립한다.
• 잠재 요인 공간에 대해 회전 불변 추정기를 사용하고, 고차원 설정에서 과적합을 방지하기 위해 잔차 분산 추정기의 수축 보정을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 잔차가 상관관계가 있거나 교환 가능하지 않은 고차원 데이터에서 잠재 공액인자의 수를 정확하게 추정할 수 있는 방법은 무엇인가?
• RQ2 잔차 상관관계를 忽시할 경우 기존 잠재 요인 추정 방법에 어떤 영향을 미치며, 이는 알려진 공변량에 대한 후행 추론에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 종단적 또는 다중조직 데이터와 같이 복잡한 상관관계를 가진 데이터에서 잠재 요인의 수와 구조를 함께 추정할 수 있는 방법을 개발할 수 있는가?
• RQ4 잠재 요인을 보정함으로써 고속도 '오믹스' 데이터에서 진정한 생물학적 효과를 탐지하는 검정력과 정확도는 어느 정도 향상되는가?

주요 결과

• CBCV와 CorrConf는 시뮬레이션된 다중조직 유전자 발현 데이터에서 기존 최첨단 방법보다 잠재 요인의 수를 더 정확하게 추정하고 공액인자를 보정하는 데 뛰어난 성능을 보였다.
• 8×10⁵개 CpG 사이트를 포함한 실제 종단적 쌍둥이 연구에서, 이 방법들은 경쟁 방법보다 성별 연관 DNA 메틸화 사이트를 더 정확하게 식별했다.
• 이들은 비독립적 또는 교환 가능하지 않은 잔차를 가진 데이터에서 잠재 요인을 증명 가능한 정확도로 추정하는 데 있어 현재 통계적 방법론에서의 핵심적 격차를 메운 첫 번째 방법이다.
• 이론적 분석 결과, 관심 있는 계수의 추정기는 관측되지 않은 공액인자를 고려한 분산-공분산 구조를 가진 점근 정규성을 가지며, 타당한 추론을 보장한다.
• 기존 방법들—예를 들어 평행 분석이나 이중 교차 검증—에서 흔히 발생하는 상관관계가 있는 데이터에서 잠재 요인 수를 과대 추정하는 문제를 피할 수 있다.
• R 패키지인 CorrConf는 https://github.com/chrismckennan/CorrConf 에 공개되어 있어 실세계 연구에서 널리 재현 가능하고 적용 가능하다.