[논문 리뷰] Genetic Analysis of Transformed Phenotypes

Nicolò Fusi, Christoph Lippert외 2명|arXiv (Cornell University)|2014. 02. 21.

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals참고 문헌 37인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 전체 유전체 연관 분석(GWAS), 유전성 추정 및 표현형 예측에서 통계적 검정력과 정확도를 향상시키기 위해 최적의 표현형 변환과 유전자 효과를 동시에 추정하는 개선된 선형 혼합 모델(LMM)을 제안한다. 주어진 데이터로부터 변환을 학습함으로써 주관적인 사전 처리에 의존하지 않으며, 인간, 쥐, 효모 데이터셋에서 유의미한 검정력 향상과 거짓 양성률 감소를 이룬다.

ABSTRACT

Linear mixed models (LMMs) are a powerful and established tool for studying genotype-phenotype relationships. A limiting assumption of LMMs is that the residuals are Gaussian distributed, a requirement that rarely holds in practice. Violations of this assumption can lead to false conclusions and losses in power, and hence it is common practice to pre-process the phenotypic values to make them Gaussian, for instance by applying logarithmic or other non-linear transformations. Unfortunately, different phenotypes require different specific transformations, and choosing a "good" transformation is in general challenging and subjective. Here, we present an extension of the LMM that estimates an optimal transformation from the observed data. In extensive simulations and applications to real data from human, mouse and yeast we show that using such optimal transformations lead to increased power in genome-wide association studies and higher accuracy in heritability estimates and phenotype predictions.

연구 동기 및 목표

• 표준 LMM가 잔차가 정규분포를 이roit는 것을 요구하는 한계를 해결하기 위해.
• 예를 들어 로그, Box-Cox 변환과 같은 수작업 변환을 통한 표현형 사전 처리에서 비주관성과 일관성 부족을 줄이기 위해.
• 관측된 데이터로부터 최적의 변환과 유전자 효과를 동시에 추정하는 통합 통계적 프레임워크를 개발하기 위해.
• GWAS에서의 통계적 검정력 향상, 유전성 추정의 정확도 향상, 복잡한 형질 분석에서의 예측 성능 향상에 기여하기 위해.

제안 방법

• 표준 LMM을 확장하여 표현형에 적용되는 유연하고 데이터 기반의 변환 함수를 도입한다.
• 이 변환은 스퍼라인 또는 기타 유연한 기저 함수를 사용해 비모수적으로 추정되는 부드럽고 단조증가 함수로 모델링된다.
• 반복 최적화 절차를 통해 변환 파라미터와 유전자 분산 성분을 동시에 최대화하는 공동 가능도를 최대화한다.
• 잔차가 정규분포에 가장 잘 맞는 변환 파라미터를 추정함으로써 모델 적합도를 향상시킬 수 있다.
• 잠재 변수와 혼합 효과를 다루기 위해 기대치 기반 최적화(EM) 알고리즘 또는 유사 최적화 전략을 사용한다.
• 시뮬레이션과 인간, 쥐, 효모 코hort의 실제 데이터셋을 통해 프레임워크를 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고정된 사전 처리를 사용하는 표준 LMM과 비교해 데이터 기반 변환 방법이 GWAS에서 통계적 검정력을 향상시키는가?
• RQ2 변환과 유전자 효과의 동시 추정이 유전성 추정 정확도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 잔차가 정규분포에서 벗어날 경우, 제안된 방법이 거짓 양성률과 제1종 오류 비율을 얼마나 줄이는가?
• RQ4 다양한 종과 형질 유형(예: 인간 질병 위험, 쥐 행동, 효모 성장)에서 이 방법의 성능은 어떻게 변화하는가?
• RQ5 주관적 또는 사전에 지정된 선택에 의존하는 표준 변환 방법(예: 로그, Box-Cox)보다 이 방법이 우월한가?

주요 결과

• 모든 테스트된 종에서 GWAS에서의 통계적 검정력이 유의미하게 향상되었으며, 중간 정도의 비정규성 조건에서도 개선 효과를 관찰했다.
• 표현형이 비정규분포일 경우 표준 LMM보다 더 정확하고 편향이 적은 유전성 추정치를 도출했다.
• 잔차 분포 향상과 더 안정적인 분산 성분 추정 덕분에 표현형 예측 정확도가 향상되었다.
• 잔차의 비정규성 문제를 효과적으로 보정함으로써 제1종 오류 비율이 감소했다.
• 시뮬레이션 결과에서 이 방법은 로그, Box-Cox와 같은 고정된 변환 전략보다 검정력과 모델 적합도 측면에서 일관되게 뛰어났다.
• 인간, 쥐, 효모 데이터셋의 실증 결과는 실제 적용에서 데이터 기반 변환의 유용성을 확인했다.