[논문 리뷰] Hot spot formation in tumor vasculature during tumor growth in an arterio-venous-network environment

Michael Welter, Katalin Bartha외 1명|ArXiv.org|2008. 01. 04.

Angiogenesis and VEGF in Cancer참고 문헌 26인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 실제 동맥-靜脈 네트워크에서 종양 혈관형성의 계산 모델을 제안하며, 국소적 압력 기울기와 초기 혈관계의 구조적 이질성으로 인해 고밀도 혈관 영역(핫스팟)이 자연스럽게 발생함을 보여준다. 이전의 규칙적인 격자 모델과 달리, 이 모델은 네트워크 구조에 따라 다양한 위치에 핫스팟을 예측하며, 종양 성장 과정에서 동맥-靜맥 샤투트와 유량 재분배가 핫스팟 형성의 원인임을 설명한다.

ABSTRACT

Hot spots in tumors are regions of high vascular density in the center of the tumor and their analysis is an important diagnostic tool in cancer treatment. We present a model for vascular remodeling in tumors predicting that the formation of hot spots correlates with local inhomogeneities of the original arterio-venous vasculature of the healthy tissue. Probable locations for hot spots in the late stages of the tumor are locations of increased blood pressure gradients. The developing tumor vasculature is non-hierarchical but still complex displaying algebraically decaying density distributions.

연구 동기 및 목표

• 핫스팟 형성의 메커니즘을 이해함으로써 임상적으로 중요한 예후 및 치료에 기여하고자 한다.
• 초기 숙주 동맥-靜맥 네트워크의 구조적 특성이 성장하는 종양에서 혈관 밀도의 공간 분포에 미치는 영향을 조사하고자 한다.
• 계층적인 동맥 및 정맥 나무 구조를 포함한 생물학적으로 현실적인 혈관 구조를 반영한 규칙적인 격자 모델을 넘어서고자 한다.
• 혈류, 압력 기울기, 혈관 생성이 종양 혈관 형태와 순환 패턴을 어떻게 공동으로 형성하는지 분석하고자 한다.
• 혈관 이질성이 종양 내 약물 도달 및 간질액 유동성에 미치는 영향을 평가하고자 한다.

제안 방법

• Gödde와 Kurz(2001)의 동맥-靜맥 네트워크 생성 알고리즘의 수정된 버전을 사용하여 동적인 혈관 네트워크 모델을 구축하였으며, 미소혈관 수준에서 균일한 조직 순환을 보장하였다.
• 종양 성장에 대한 세포 오토마타 모델을 통합하고, 산소/영양소 및 VEGF의 농도 필드 두 개를 도입하여 혈관 형성과 퇠퇴에 영향을 주었다.
• 혈관 역학은 국소 산소 수준, VEGF 농도, 혈류, 저산소 상태 지속 시간에 기반한 확률적 규칙에 따라 제어되었다.
• 혈류는 파이프 형태의 혈관에서 파이프의 법칙을 적용하여 시뮬레이션하였으며, 네트워크 유량에 대한 압력 기울기는 커히히호프 법칙을 사용하여 계산하였다.
• 혈관 생성은 새로운 혈관을 도입하고, 기계적 및 생화학적 자극(유량 저항 및 VEGF 신호)에 따라 혈관 퇠퇴 및 확장이 발생한다.
• 모델은 시간에 따라 혈관 밀도, 혈류, 압력, 약물 이동을 추적하였으며, 약물 도달 시뮬레이션은 원천 동맥에 볼러스 주입 방식으로 수행되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 초기 숙주 동맥-靜맥 네트워크의 구조적 특성이 종양에서 혈관 핫스팟의 위치와 형성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 동맥-靜맥 샤투트와 유량 재분배는 정상 조직에 비해 종양 순환을 어떻게 증가시키는가?
• RQ3 왜 실제 네트워크에서는 규칙적인 격자 모델과 달리 비정규적이고 반복되지 않는 위치에 핫스팟이 형성되는가?
• RQ4 혈관 이질성이 종양 내 간질액 압력 분포와 약물 도달에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ5 초기 네트워크에서의 압력 기울기와 혈관 지름 변화가 최종 종양 혈관 구조를 얼마나 결정하는가?

주요 결과

• 핫스팟은 격자 대칭성에 의해 사전 정의되지 않고, 초기 동맥-靜맥 네트워크의 국소적 압력 기울기와 구조적 이질성으로 인해 자연스럽게 형성된다.
• 모델은 종양 영역에서 정상 조직 대비 혈류가 2배 증가함을 예측하였으며, 이는 직장암에서의 임상적 CT 순환 연구 결과와 일치한다.
• 동맥-靜맥 샤투트는 혈관 생성을 통해 형성되며, 미세혈관 네트워크를 우회함으로써 유량 저항을 감소시켜 종양 전체 순환을 증가시킨다.
• 초기 네트워크의 압력 기울기가 핫스팟의 가장 가능성이 높은 위치를 결정하며, 고밀도 혈관은 동맥 뿌리와 정맥 뿌리 사이에서 저항이 가장 낮은 경로에 형성된다.
• 약물 도달는 전반적으로 효과적이지만, 누출된 혈관과 간질액 압력 기울기로 인해 배출 부위에서 국소적으로 고갈되며, 입구 근처에서 약물의 조기 방출이 발생한다.
• 모델은 매크로분자 약물의 낮은 확산성으로 인해, 산소가 도달하는 저산소성 종양 영역에도 약물 침투가 제한됨을 보여주며, 이는 화학요법 효과성의 주요 장벽임을 시사한다.