[논문 리뷰] Improving power of genetic association studies by extreme phenotype sampling: a review and some new results

Thea Bjørnland, Anja Bye외 3명|arXiv (Cornell University)|2017. 01. 05.

Genetic and phenotypic traits in livestock인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 극단적 형질 표본 추출을 사용하는 유전 연관 연구를 위한 가능도 기반 추론 방법을 제안한다. 여기서는 형질 값이 가장 극단적인 개인들만 유전자형을 분석한다. 이 설계가 랜덤 표본 추출에 비해 통계적 검정력(통계적 검정력)을 크게 향상시킬 수 있음을 보여주며, 특히 흔한 변이 효과와 유전자-환경 상호작용을 탐지하는 데 유리하다. 그러나 성능은 표본 추출 전략과 형질 분포에 따라 달라진다.

ABSTRACT

Extreme phenotype sampling is a selective genotyping design for genetic association studies where only individuals with extreme values of a continuous trait are genotyped for a set of genetic variants. Under financial or other limitations, this design is assumed to improve the power to detect associations between genetic variants and the trait, compared to randomly selecting the same number of individuals for genotyping. Here we present extensions of likelihood models that can be used for inference when the data are sampled according to the extreme phenotype sampling design. Computational methods for parameter estimation and hypothesis testing are provided. We consider methods for common variant genetic effects and gene-environment interaction effects in linear regression models with a normally distributed trait. We use simulated and real data to show that extreme phenotype sampling can be powerful compared to random sampling, but that this does not hold for all extreme sampling methods and situations.

연구 동기 및 목표

• 극단적 형질을 가진 개인들만 유전자형을 분석하는 상황에서, 강력한 통계적 추론 방법을 개발하기 위해.
• 실제 유전 및 형질 가정 조건 하에서 극단적 형질 표본 추출이 랜덤 표본 추출에 비해 검정력을 높이는지 평가하기 위해.
• 정규 분포를 따르는 형질에서 흔한 변이 효과와 유전자-환경 상호작용을 모두 수용할 수 있도록 가능도 기반 모델을 확장하기 위해.
• 극단적 형질 표본 추출 설계 하에서 모수 추정 및 가설 검정을 위한 계산 도구를 제공하기 위해.
• 극단적 형질 표본 추출이 랜덤 표본 추출보다 통계적 검정력을 높이는 조건를 평가하기 위해.

제안 방법

• 선택 메커니즘을 고려하여 모수 추정에 적합한 극단적 형질 표본 추출 설계를 위한 가능도 모델을 개발한다.
• 표본 추출 방식 하에서 유전자 효과와 유전자-환경 상호작용을 평가하기 위해 가능도 비율 검정과 스코어 검정을 적용한다.
• 절단된 표본 분포로 인해 효율적인 모수 추정을 위해 수치 최적화 기법을 사용한다.
• 통계적 효율성을 유지하기 위해 형질의 정규성 가정을 가능도 함수에 통합한다.
• 극단적 표본 추출 프레임워크 하에서 유전 변이와 환경 요인 간의 상호작용 항을 포함한 표준 선형 회귀 모델을 적응한다.
• 실제 유전 데이터와 알려진 유전자 효과를 가진 시뮬레이션 데이터를 사용하여 방법의 유효성을 검증하고, 실용적 성능을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 극단적 형질 표본 추출이 랜덤 표본 추출에 비해 유전자 연관성을 탐지하는 데 있어 통계적 검정력을 높이는가?
• RQ2 다양한 표본 추출 전략(예: 상위/하위 10%, 20%)이 연관성 검정의 검정력과 정확성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 극단적 형질 표본에 적용했을 때 가능도 기반 추론 방법이 타당한 제1종 오류 비율과 검정력을 유지할 수 있는가?
• RQ4 극단적 표본 추출 설계와 랜덤 표본 추출 설계 간의 유전자-환경 상호작용 탐지 성능는 어떻게 비교되는가?
• RQ5 이론적 기대에 비해 극단적 형질 표본 추출이 검정력을 향상시키지 못하는 조건는 무엇인가?

주요 결과

• 형질이 정규 분포를 따를 경우, 극단적 형질 표본 추출은 랜덤 표본 추출에 비해 흔한 변이 효과를 탐지하는 데 통계적 검정력을 크게 향상시킬 수 있다.
• 극단적 표본 추출 비율이 중간 수준일 때(예: 형질 분포의 상위 및 하위 10~20%) 검정력 향상 효과가 가장 크다.
• 가능도 기반 추론 방법은 극단적 표본 추출 설계 하에서도 적절한 제1종 오류 비율을 유지하며 타당한 통계적 추론을 가능하게 한다.
• 특히 상호작용 효과 크기가 중간 수준일 경우, 극단적 형질 표본 추출을 통해 유전자-환경 상호작용 효과를 더 높은 검정력으로 탐지할 수 있다.
• 그러나 형질 분포가 정규성에서 벗어나거나 표본 추출 비율이 너무 좁거나 너무 넓을 경우 검정력 향상 효과가 감소하거나 사라진다.
• 이 방법의 성능는 표본 추출 임계값과 형질 분산 구조의 선택에 민감하므로, 철저한 설계 계획 수립이 필요하다.