[논문 리뷰] Lipophilicity Prediction with Multitask Learning and Molecular Substructures Representation

Nina Lukashina, Alisa Alenicheva외 6명|arXiv (Cornell University)|2020. 11. 24.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 15인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 분자의 부분구조를 일반화된 하이퍼원자로 인코딩하고 D-MPNN 백본과 통합함으로써 지질친화성 예측 성능을 향상시키는 다중작업 그래프 신경망인 StructGNN을 제안한다. 이 방법은 logP 및 logD 예측에서 최신 기준 성능을 달성하며, 각각 RMSE가 0.425와 0.537로 이전 모델인 OT-GNN과 D-MPNN보다 뚜렷이 향상되었으며, 특히 대칭 분자에서 두드러진 성능 향상을 보였다.

ABSTRACT

Lipophilicity is one of the factors determining the permeability of the cell membrane to a drug molecule. Hence, accurate lipophilicity prediction is an essential step in the development of new drugs. In this paper, we introduce a novel approach to encoding additional graph information by extracting molecular substructures. By adding a set of generalized atomic features of these substructures to an established Direct Message Passing Neural Network (D-MPNN) we were able to achieve a new state-of-the-art result at the task of prediction of two main lipophilicity coefficients, namely logP and logD descriptors. We further improve our approach by employing a multitask approach to predict logP and logD values simultaneously. Additionally, we present a study of the model performance on symmetric and asymmetric molecules, that may yield insight for further research.

연구 동기 및 목표

• 약물 발굴을 위한 지질친화성 예측 정확도 향상을 위해 분자의 표현 학습을 개선하기 위해.
• GNN의 국소적 메시지 전달의 한계를 극복하기 위해 부분구조 인코딩을 통한 전역 기능기능기구 정보 통합을 위해.
• 분자 성질 예측에서 대칭성과 비대칭성 분자 간의 성능 격차를 조사하기 위해.
• logP와 logD와 같은 관련성이 높은 기초를 동시에 예측하기 위해 다중작업 학습의 이점을 탐색하기 위해.
• 새로운 해석 가능성이 있는 부분구조 표현을 사용하여 logP와 logD 예측의 새로운 최신 기준 벤치마크를 수립하기 위해.

제안 방법

• 모델은 이중 인코더 아키텍처를 사용한다: 국소 원자 메시지 전달을 위한 D-MPNN 인코더와 전역 기능기능기구 특징을 위한 부분구조 인코더.
• 분자의 부분구조(고리, 아민, 산, 에스터, 스уль포나마이드 등)는 구성 원자로부터 유도된 일반화된 특징을 갖는 하이퍼원자로 표현된다.
• 부분구조 특징에는 원자 유형 수, 형식적 전하, 산성도, 화학적 혼성도, 원자 질량 합계 등이 포함되며, 일차원 피드포워드 네트워크를 통해 인코딩된다.
• 최종 분자 임bedding은 D-MPNN 출력과 평균화된 부분구조 임베딩을 연결하여 형성된다.
• 다중작업 학습 목적이 도입되었으며, 누락된 logP 또는 logD 값을 처리하고 두 목표를 동시에 최적화하는 균형 잡힌 RMSE 손실을 사용한다.
• 모델은 RMSE 손실로 훈련되며, 17,603개의 고유한 SMILES로 구성된 통합 데이터셋에서 평가된다. 이 중 251개의 분자는 logP와 logD 값을 모두 가진다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 분자의 부분구조를 일반화된 하이퍼원자로 인코딩하는 것이 GNN의 지질친화성 예측 성능 향상에 기여하는가?
• RQ2 logP와 logD 예측을 위한 다중작업 학습이 단일작업 학습 대비 더 나은 일반화 및 성능 향상을 이끌 수 있는가?
• RQ3 다양한 모델이 대칭 분자와 비대칭 분자에서 어떻게 성능을 내며, 관찰된 성능 격차의 원인은 무엇인가?
• RQ4 D-MPNN와 부분구조 수준의 특징을 통합함으로써 예측 오차를 줄일 수 있는가, 특히 도전적인 분자 패턴에서?
• RQ5 기존 모델들 사이에서 대칭 분자에 대한 logP와 logD 예측 간에 뚜렷한 성능 격차가 존재하는가, 그리고 이를 줄일 수 있는가?

주요 결과

• StructGNN는 logP 예측에서 기존 최신 기준인 OT-GNN(0.508 ± 0.016)과 D-MPNN(0.464 ± 0.002)를 능가하는 새로운 최신 기준 RMSE 0.425 ± 0.005를 달성하였다.
• logD 예측에서는 RMSE 0.537 ± 0.008을 기록하여 OT-GNN(0.735 ± 0.114)과 D-MPNN(0.601 ± 0.008)를 모두 능가하였다.
• 다중작업 버전의 StructGNN는 성능을 추가로 향상시켜 logP에서 RMSE 0.425 ± 0.005, logD에서 RMSE 0.537 ± 0.008를 기록하였으며, 각각 R²가 0.948과 0.817이었다.
• 모든 모델, 특히 최고 성능을 보인 StructGNN를 포함하여, 대칭 분자에서는 뚜렷한 높은 오차를 보였으며, logP의 경우 RMSE가 0.671 ± 0.017, logD의 경우 1.113 ± 0.147에 이르렀다.
• 다중작업 접근법은 대칭 분자에서의 오차를 줄였으며, StructGNN+Multitask는 대칭 logP에서 RMSE 0.541 ± 0.005, 대칭 logD에서 RMSE 0.367 ± 0.113를 기록하여 더 높은 내구성을 보였다.
• 연구 결과, 대칭 분자에 대한 예측은 여전히 끈질기게 지속되는 도전 과제이며, 이 하위집단에서 두 기초를 모두 뛰어나게 하는 모델은 존재하지 않아, 기본적인 모델링 격차가 존재함을 시사한다.