[논문 리뷰] Modeling glioma invasion with anisotropy- and hypoxia-triggered motility enhancement: from subcellular dynamics to macroscopic PDEs with multiple taxis

Gregor Corbin, Christian Engwer외 5명|arXiv (Cornell University)|2020. 06. 22.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 65인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 확산 텐서 영상(DTI) 데이터, 조직 이방성, 저산소 상태 유도형 이동성 변화를 통합한 다스케일 수학적 모델을 제안한다. 세포 수용체 동역학과 세포 스트레스에서 거대한 PDE에 다중 택시스(haptotaxis, pH-taxis, 이방성 유도 이동성)로 상향 스케일링함으로써 뇌 조직을 관통한 종양 확산을 캡처하며, 수치 시뮬레이션은 pH-taxis가 주요 추진력임을 보여주어 종양 등급 매기기 및 방사선 치료 계획 수립에 잠재적 응용 가능성을 제시한다.

ABSTRACT

We deduce a model for glioma invasion making use of DTI data and accounting for the dynamics of brain tissue being actively degraded by tumor cells via excessive acidity production, but also according to the local orientation of tissue fibers. Our approach has a multiscale character: we start with a microscopic description of single cell dynamics including biochemical and/or biophysical effects of the tumor microenvironment, translated on the one hand into cell stress and corresponding forces and on the other hand into receptor binding dynamics; these lead on the mesoscopic level to kinetic equations involving transport terms w.r.t. all kinetic variables and eventually, by appropriate upscaling, to a macroscopic reaction-diffusion equation for glioma density with multiple taxis, coupled to (integro-)differential equations characterizing the evolution of acidity and macro- and mesoscopic tissue. Our approach also allows for a switch between fast and slower moving regimes, %diffusion- and drift-dominated regimes, according to the local tissue anisotropy. We perform numerical simulations to investigate the behavior of solutions w.r.t. various scenarios of tissue dynamics and the dominance of each of the tactic terms, also suggesting how the model can be used to perform a numerical necrosis-based tumor grading or support radiotherapy planning by dose painting. We also provide a discussion about alternative ways of including cell level environmental influences in such multiscale modeling approach, ultimately leading in the macroscopic limit to (multiple) taxis.

연구 동기 및 목표

• DTI 데이터로부터 환자별 뇌 미세구조를 반영한 예측 가능한 다스케일 뇌종양 침습 모델을 개발하기.
• 산산성 생성과 섬유 파손을 통한 종양세포에 의한 동적 조직 파손을 고려하기.
• 조직 이방성과 저산소 상태가 함께 뇌종양세포의 이동성과 침습 패턴에 미치는 영향를 조사하기.
• 하향 스케일링을 통해 세포 수준의 동역학에서 거대한 PDE에 다중 택시스(haptotaxis, pH-taxis)를 유도하기.
• 모델의 임상적 응용 잠재력 평가, 예를 들어 괴사 기반 종양 등급 매기기 및 방사선 치료의 복사량 조절 기법 적용

제안 방법

• 모델는 세포 속도, 위치, 세포 수준의 동역학(수용체 결합, 스트레스, 힘)을 포함하는 운동 방정식 프레임워크에서 시작한다.
• 세포 수준의 과정은 각도 변화율과 속도에 의존하는 힘을 포함한 중간 척도 운동 항목으로 매핑된다.
• 시간에 따라 변화하는 조직과 산성도를 포함하며, 조직 이방성은 DTI 데이터에서 유도되고 세포-조직 상호작용을 통해 파손을 모델링한다.
• 하나의 기하학적 스케일링 한계(하향 스케일링)와 파라볼릭 스케일링 한계를 적용하여 거대한 PDE를 유도하며, 패턴 형성이 관찰된 수치적 증거에 기반해 파라볼릭 스케일링을 선택한다.
• 유도된 거대한 시스템은 뇌종양 밀도에 대한 반응-확산 방정식과 산성도 및 조직에 대한 (적분-)미분 방정식을 결합하며, 다중 택시스를 포함한다: 거대 수준의 하이포토시스, 중간 수준의 하이포토시스, pH-taxis.
• 수치 시뮬레이션을 수행하여 전략 항목의 우세도 평가 및 종양 등급 매기기 및 방사선 치료 계획 수립과 같은 임상적 응용 탐색

실험 결과

연구 질문

• RQ1 조직 이방성과 저산소 상태가 다스케일 프레임워크 내에서 뇌종양세포의 이동 패턴에 어떻게 공동으로 영향을 미치는가?
• RQ2 유도된 거대한 모델에서 종양 확산을 주도하는 전략 항목 중 pH-taxis, 거대 수준의 하이포토시스, 중간 수준의 하이포토시스 중 어느 것이 우세한가?
• RQ3 모델은 임상적으로 관찰된 패턴(예: 가짜 팔리스레이드)을 재현할 수 있으며, 이러한 패턴 형성에 적합한 스케일링 영역(파라볼릭 대비 하향 스케일링)은 무엇인가?
• RQ4 모델는 종양 부담을 추론하거나 방사선 치료의 복사량 조절과 같은 개인 맞춤형 치료 계획 지원에 어떻게 활용될 수 있는가?
• RQ5 동적 조직 파손은 뇌종양 침습의 진화와 그로 인한 거대한 PDE 시스템에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 수치 시뮬레이션 결과 pH-taxis가 모델에서 주요 이동 메커니즘으로 나타나며, 종양 전면의 진행에 상당한 영향을 미친다.
• 파라볼릭 스케일링 한계는 가짜 팔리스레이드와 같은 패턴 형성 행동을 성공적으로 재현하지만, 하향 스케일링 한계는 이동성에 의해 주도되며 패턴이 없는 해를 유도한다.
• 모델는 국소 조직 이방성에 따라 빠른 이동과 느린 이동 모드 간 전환을 지원하며, 백질 트랙을 따라 현실적인 이동 가능성을 제공한다.
• 진화하는 조직과 산성도의 통합은 시간과 공간에 따라 변화하는 전략 자극을 제공하는 진정한 택시스를 가능하게 하여 생물학적 현실성 향상.
• 모델는 괴사 패턴 기반의 수치적 종양 등급 매기기를 가능하게 하여 임상 예후 도구로 잠재적 활용 가능성을 제시한다.
• 프레임워크는 중간 척도 및 거대 척도 항목을 통해 추가 생물학적 효과를 비용이 과도하게 증가시키지 않고도 탌수 있게 통합할 수 있다.