[논문 리뷰] Statistical Methods for cis-Mendelian Randomization

Apostolos Gkatzionis, Stephen Burgess외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 01. 11.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 46인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 단일 유전자 영역의 유전자 변이를 사용하여 cis-유전성 무작위화에서 변수 선택 및 인과 효과 추정 방법을 평가한다. 특히 단백질 발현을 위험 인자로 삼는 경우를 중심으로 하며, 약한 유전자 도구가 존재할 경우因자 분석과 베이지안 변수 선택이 단순 정제보다 우수함을 발견하여 더 신뢰할 수 있는 인과 추론을 보장한다.

ABSTRACT

Mendelian randomization is the use of genetic variants to assess the existence of a causal relationship between a risk factor and an outcome of interest. In this paper we focus on Mendelian randomization analyses with many correlated variants from a single gene region, and particularly on cis-Mendelian randomization studies which uses protein expression as a risk factor. Such studies must rely on a small, curated set of variants from the studied region; using all variants in the region requires inverting an ill-conditioned genetic correlation matrix and results in numerically unstable causal effect estimates. We review methods for variable selection and causal effect estimation in cis-Mendelian randomization, ranging from stepwise pruning and conditional analysis to principal components analysis, factor analysis and Bayesian variable selection. In a simulation study, we show that the various methods have a comparable performance in analyses with large sample sizes and strong genetic instruments. However, when weak instrument bias is suspected, factor analysis and Bayesian variable selection produce more reliable inference than simple pruning approaches, which are often used in practice. We conclude by examining two case studies, assessing the effects of LDL-cholesterol and serum testosterone on coronary heart disease risk using variants in the HMGCR and SHBG gene regions respectively.

연구 동기 및 목표

• 유전자 영역에서 상관관계가 높은 모든 변이를 사용할 경우 발생할 수 있는 수치적 불안정성 문제를 해결하기 위해.
• 다양한 변수 선택 기법—단계적 정제, 조건부 분석, 주성분 분석(PCA), 인자 분석, 베이지안 변수 선택—이 서로 다른 유전자 도구 강도 조건 하에서 어떻게 성능을 보이는지 평가하기 위해.
• 약한 도구가 존재할 경우 표준 정제 접근 방식이 편향을 유발할 수 있으므로, 인과 효과 추정의 신뢰성을 향상시키기 위해.
• 단백질 발현을 위험 인자로 삼는 cis-유전성 무작위화를 수행하는 연구자들에게 방법론적 지침을 제공하기 위해.
• 유전적 상관관계 행렬이 악조건인 경우를 시뮬레이션 및 LDL-콜레스테롤과 테스토스테론이 관상동맥 심장병에 미치는 영향에 대한 실제 사례 연구를 통해 방법 성능을 검증하기 위해.

제안 방법

• 유전적 상관관계 행렬의 역행렬 계산이 불안정해지는 것을 방지하기 위해 단일 유전자 영역의 정제된 유전자 변이 서브셋을 사용한다.
• 상관관계 임계값을 기반으로 반복적으로 변이를 제거하는 방식으로 단계적 정제를 적용한다.
• 이전에 선택된 변이를 보정하면서 변이를 선택하는 조건부 분석을 시행한다.
• 상관관계가 높은 변이들을 정규직교 성분으로 요약하기 위해 주성분 분석(PCA)을 활용한다.
• 잠재된 유전적 구조를 반영하는 잠재 요인을 추출하기 위해 인자 분석을 적용한다.
• 후행 포함 확률을 기반으로 가장 관련성이 높은 변이를 확률적으로 식별하기 위해 베이지안 변수 선택을 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 도구가 강할 경우와 약할 경우에 다양한 변수 선택 방법이 cis-유전성 무작위화에서 어떻게 성능을 보이는가?
• RQ2 유전적 상관관계 행렬이 악조건일 경우, 어떤 방법이 가장 신뢰할 수 있는 인과 효과 추정을 제공하는가?
• RQ3 약한 도구 조건 하에서 인자 분석과 베이지안 변수 선택은 표준 정제 방법에 비해 편향과 정밀도 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ4 방법 선택이 실제 cis-유전성 무작위화 연구에서 인과 추론에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 이러한 방법들은 단백질 발현이 질병 결과에 미치는 인과 효과를 효과적으로 평가하는 데 적용될 수 있는가?

주요 결과

• 큰 표본 크기와 강한 도구 조건 하에서는 정제, PCA, 인자 분석, 베이지안 선택을 포함한 모든 방법이 인과 효과 추정에서 유사한 성능를 보인다.
• 약한 도구 편향이 존재할 경우, 인자 분석과 베이지안 변수 선택이 단순 정제 방법보다 더 신뢰할 수 있는 추론을 제공한다.
• 실제로 널리 사용되는 정제 접근 방식은 도구가 약할 경우 편향을 유발할 수 있으며, 이는 유의수준이 과도하게 높아지는 결과를 초래한다.
• 인자 분석과 베이지안 변수 선택은 변이 간 다변량 상관관계 구조를 더 잘 반영하여 추정의 안정성을 향상시킨다.
• 시뮬레이션 연구 결과, 이러한 고급 방법들은 약한 도구 조건 하에서 편향을 감소시키고 추정의 커버리지 수준을 향상시킴을 확인하였다.
• HMGCR와 SHBG 유전자 영역에 대한 사례 연구는 LDL-콜레스테롤과 테스토스테론이 관상동맥 심장병에 미치는 인과 효과를 평가하는 데 이러한 방법들이 실용적으로 유용함을 보여준다.