[논문 리뷰] Synthesis of Boolean Networks from Biological Dynamical Constraints using Answer-Set Programming

Stéphanie Chevalier, Froidevaux, Christine외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 09. 10.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 15인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 생물학적 동적 제약 조건, 특히 도달 가능성과 안착점 성질을 포함하여 부울 네트워크를 합성하기 위한 Answer-Set Programming (ASP) 기반 방법을 제시한다. 이는 유효한 모델의 완전하고 중복 없는 열거를 가능하게 하며, 1,000노드에 이르는 스케일러비리티를 달성한다. 특히 신경계 발달 사례 연구에서 정성적 도달 가능성과 부정적 도달 가능성, 트랩 공간 제약 조건을 통합함으로써 226만 개 이상의 후보 모델의 검색 공간을 단 3,735개의 일致하는 해로 줄였다.

ABSTRACT

Boolean networks model finite discrete dynamical systems with complex behaviours. The state of each component is determined by a Boolean function of the state of (a subset of) the components of the network. This paper addresses the synthesis of these Boolean functions from constraints on their domain and emerging dynamical properties of the resulting network. The dynamical properties relate to the existence and absence of trajectories between partially observed configurations, and to the stable behaviours (fixpoints and cyclic attractors). The synthesis is expressed as a Boolean satisfiability problem relying on Answer-Set Programming with a parametrized complexity, and leads to a complete non-redundant characterization of the set of solutions. Considered constraints are particularly suited to address the synthesis of models of cellular differentiation processes, as illustrated on a case study. The scalability of the approach is demonstrated on random networks with scale-free structures up to 100 to 1,000 nodes depending on the type of constraints.

연구 동기 및 목표

• 기존 지식이 불완전하고 동적 행동을 반영해야 하는 시스템 생물학에서의 모델 합성 문제를 해결하기 위해.
• 부분 관찰에서 유도된 특정 동적 제약 조건을 만족하는 모든 부울 네트워크의 완전하고 중복 없는 특성화를 제공하기 위해.
• 도달 가능성과 안착점 제약 조건을 사용하여 세포 분화 과정의 모델 합성을 가능하게 하기 위해.
• 기존 접근법에서 히ュ리스틱 또는 완전하지 않은 검색 방법의 한계를 극복하기 위해.
• 데이터의 정보성과 모순을 탐지함으로써 생물학적 가설 검증을 지원하기 위해.

제안 방법

• 이 방법은 Answer-Set Programming (ASP)를 사용하여 부울 네트워크 합성 문제를 부울 만족 가능성 문제로 인코딩한다.
• 각 노드의 부울 함수의 도메인을 제한하기 위해 사전 지식 기반의 영향 그래프를 사용하여 네트워크를 모델링한다.
• 동적 제약 조건—정성적 도달 가능성, 부정성 도달 가능성, 트랩 공간, 고정점—을 형식적으로 ASP 규칙으로 인코딩한다.
• 스케일러비리티 향상과 생물학적 타당성 향상을 위해 부울 네트워크의 가장 허용적인 의미 체계를 사용한다.
• 안정 모델 생성을 통해 제약 조건을 검증함으로써 완전하고 중복 없는 해의 열거를 보장한다.
• 네트워크 크기와 제약 조건 유형에 따라 유연하게 설정 가능한 인코딩을 사용하며, 스케일프리 네트워크에서의 스케일러비리티가 입증되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 Answer-Set Programming는 부분 생물학적 관찰에서 유도된 복잡한 동적 제약 조건을 만족하는 부울 네트워크를 합성하는 데 사용될 수 있는가?
• RQ2 도달 가능성과 안착점 성질을 ASP에 어떻게 인코딩하여 완전하고 중복 없는 해의 열거를 보장할 수 있는가?
• RQ3 특히 세포 분화와 같은 복잡한 동역학을 가진 대규모 생물학적 네트워크에 대해 이 방법의 스케일러비리티는 어떠한가?
• RQ4 예를 들어 도달 가능성과 트랩 공간 제약 조건의 조합은 해의 공간을 어떻게 줄이며 생물학적 관련성을 유지하는가?
• RQ5 이 방법은 생물학적 가설의 모순을 어느 정도 탐지하거나 실험 데이터의 정보성을 어느 정도 정량화할 수 있는가?

주요 결과

• 정성적 도달 가능성, 부정성 도달 가능성, 트랩 공간 제약 조건을 모두 통합한 신경계 발달 모델에서, 후보 부울 네트워크의 해의 공간이 226만 개 이상에서 단 3,735개의 일致하는 모델로 줄어들었다.
• 스케일프리 네트워크에서 최대 1,000개의 노드까지 제약 조건 유형에 따라 스케일러비리티를 달성하였다.
• 부정성 도달 가능성 제약 조건의 포함으로 해의 공간이 크게 줄었으며, NR만 적용했을 경우 22400만 개에서 PR + NR 조합 시 1,600만 개로 감소하였다.
• 정성적 도달 가능성과 트랩 공간 제약 조건을 조합하면 해의 집합이 8,964개의 모델로 줄어들어 강력한 필터링 능력을 입증하였다.
• 이 방법은 해의 변동성에 대한 체계적인 분석을 가능하게 하여, 일치하는 모델들 사이에서 강건한 조절 모티프를 식별하는 데 기여한다.
• 가설의 모순을 탐지할 수 있으며, 예를 들어 PR + NR + FP 조합은 단 1,120개의 해만을 생성하여 높은 데이터 정보성과 모델 정밀도를 나타낸다.