[논문 리뷰] The kinetic space of multistationarity in dual phosphorylation

Elisenda Feliu, Nidhi Kaihnsa외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 01. 22.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 41인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 질량작용 속도 법칙 하에 세포 신호 전달에서 근본적인 모티프인 이중 인산화 사이클에서 다역점성을 가능하게 하는 운동학적 매개변수 공간을 고급 대수기하 기법을 사용하여 완전히 특성화한다. 다역점성 영역과 단역점성 영역이 모두 경로연결임을 증명하여 이전 기준이 모순이었던 매개변수 공간의 오랫동안 열려있던 케이스를 해결한다.

ABSTRACT

Multistationarity in molecular systems underlies switch-like responses in cellular decision making. Determining whether and when a system displays multistationarity is in general a difficult problem. In this work we completely determine the set of kinetic parameters that enable multistationarity in a ubiquitous motif involved in cell signaling, namely a dual phosphorylation cycle. In addition we show that the regions of multistationarity and monostationarity are both path connected. We model the dynamics of the concentrations of the proteins over time by means of a parametrized polynomial ordinary differential equation (ODE) system arising from the mass-action assumption. Since this system has three linear first integrals defined by the total amounts of the substrate and the two enzymes, we study for what parameter values the ODE system has at least two positive steady states after suitably choosing the total amounts. We employ a suite of techniques from (real) algebraic geometry, which in particular concern the study of the signs of a multivariate polynomial over the positive orthant and sums of nonnegative circuit polynomials.

연구 동기 및 목표

• 질량작용 속도 법칙 하에 이중 인산화 사이클에서 다역점성을 가능하게 하는 운동학적 매개변수의 전체 집합을 결정하는 것.
• 이전의 유리함수 $a(\kappa)$ 및 $b(\kappa)$ 기준이 다역점성을 분류하지 못했던 매개변수 공간의 열린 케이스를 해결하는 것.
• 다역점성 및 단역점성 매개변수 영역의 위상적 성질, 특히 그들의 경로연결성을 확립하는 것.
• 양의 정사분면에서 다변수 다항식의 부호 패턴을 분석하기 위해 실대수기하학의 고급 기법을 적용하는 것.
• 표준 신호 전달 모티프에서 다수의 양의 정적상태를 가능하게 하는 매개변수 영역을 완전하고 수학적으로 엄밀하게 특성화하는 것.

제안 방법

• 질량작용 속도 법칙 하에 12개의 속도 상수를 가진 매개변수 다항식 미분방정식 시스템으로 시스템을 모델링하는 것.
• 총 기질, 키나제, 인산화효소의 세 가지 선형 첫 번째 적분을 활용하여 총 농도로 매개변수화된 불변 부분공간으로 시스템을 축소하는 것.
• 비음수순환다항식의 합(SONC)과 양의 정사분면에서의 다변수 다항식의 정부호 분석을 사용하여 정적상태의 다중성을 연구하는 것.
• 통합기하분해(CAD)와 뉴턴다면체 분석을 적용하여 매개변수 공간에서 핵심 다항식의 정부호를 분석하는 것.
• 스케일링 변환을 사용하여 매개변수 공간 내에서 명시적 경로를 구성하여 다역점성 및 단역점성 영역의 경로연결성을 증명하는 것.
• 매개변수 사상 $\pi$의 구조를 활용하여 축소된 8차원 매개변수 공간에서의 경로연결성을 전체 12차원 운동학 공간으로 올리는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 12개의 운동학적 속도 상수 중 어떤 값들에서 이중 인산화 사이클이 다역점성을 보이는가?
• RQ2 다역점성을 가능하게 하는 매개변수 영역의 위상적 구조는 무엇인가—특히 이는 경로연결인가?
• RQ3 실대수기하학 도구인 SONC와 뉴턴다면체는 생화학적 네트워크의 정적상태 방정식의 부호 패턴을 분석하는 데 어떻게 활용될 수 있는가?
• RQ4 이전에 열려있던 케이스 $a(\kappa) \geq 0, b(\kappa) < 0$ 는 고급 실대수기하학을 통해 해결될 수 있는가?
• RQ5 매개변수 사상 $\pi$에 대한 다역점성 영역의 원상은 전체 12차원 운동학 공간에서 경로연결성을 유지하는가?

주요 결과

• 논문은 이중 인산화 사이클에서 다역점성을 가능하게 하는 운동학적 매개변수 집합을 완전히 특성화하여 오랫동안 열려있던 문제를 해결한다.
• 다역점성을 가능하게 하는 매개변수 영역은 8차원 축소된 매개변수 공간 $\mathbb{R}_{>0}^8$ 에서 경로연결되어 있으며, 이 성질은 전체 12차원 운동학 공간으로까지 확장된다.
• 단역점성 영역 역시 경로연결임이 증명되어 다역점성 및 단역점성 영역이 모두 위상적으로 잘 정의되어 있음을 확인한다.
• 분석 결과 이전에 열려있던 케이스 $a(\kappa) \geq 0, b(\kappa) < 0$ 는 다역점성을 유도하지 않으며, 매개변수 영역의 분류가 완료됨을 확인한다.
• 매개변수 사상 $\pi$에 대한 다역점성 영역의 원상은 $\mathbb{R}_{>0}^{12}$ 에서 경로연결되어 있음을 입증하며, 이는 사상의 연결된 섬유 때문임을 규명한다.
• 뉴턴다면체와 순환다항식 기법의 사용이 정적상태 방정식에서의 핵심 부호 패턴을 성공적으로 식별하여 완전한 분류를 가능하게 하였다.