[논문 리뷰] The Role of Occlusion: Potential Extension of the ICH E9 (R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis for Time-to-Event Oncology Studies

Jonathan Siegel, Hans‐Jochen Weber외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 03. 04.

Statistical Methods in Clinical Trials인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 종양학 임상 시험에서 복잡한 시간-이벤트 결과를 더 잘 다루기 위해 ICH E9 (R1) 추정 프레임워크를 확장하여 '차단(occlusion)' 개념을 도입한다. 이는 간섭 이벤트 또는 종료 이벤트보다 넓은 개념으로, 추적 관찰 중단, 프로토콜 위반, 또는 상충하는 추정 요구사항 등에 체계적으로 대응할 수 있도록 한다. 이는 종양학 연구에서 민감도 분석 및 규제 일치성을 향상시키기 위한 실용적 전략과 사례를 제공한다.

ABSTRACT

The ICH E9 (R1) Estimands Guidance1 terminology does not completely address the conceptual needs of time-to-event estimands in the complex oncology context. We previously described how censoring and censoring mechanisms for time-to-event endpoints can be embedded into the ICH E9 (R1) Estimands Guidance terminology. This second paper by the Pharmaceutical Industry Working Group on Estimands in Oncology Censoring Mechanisms Subteam discusses special issues in the oncology clinical context that may require different approaches than some other therapeutic areas as well as an extensions of the ICH E9 (R1) guidance. The concept of censoring is discussed in the broader context of occluding events, with occlusion representing any loss to further follow-up and/or removal of further collected data from analysis. Occlusion constitutes a broader concept than the estimand guidance's intercurrent event and terminal event terminology and is appropriate to describe and handle situations like withdrawal from assessments or situations where the requirements of different estimands conflict. We characterize, provide additional details, practical implications, and examples on the application of each estimands strategy for handling occluding events.

연구 동기 및 목표

• 종양학에서 시간-이벤트 종료점에 적용할 때 ICH E9 (R1) 추정 지침의 한계를 해결하기 위해.
• 추적 관찰 또는 데이터 수집을 방해하는 사건을 통합적으로 설명하는 개념으로 '차단'을 도입하기 위해.
• 다양한 케어링 메커니즘으로 인한 상충하는 추정 요구사항을 다루기 위한 실용적 전략을 제공하기 위해.
• 종양학 연구 설계에서 차단 사건을 체계적으로 분류하고 관리하여 민감도 분석을 향상시키기 위해.
• 복잡한 임상 상황에서 시간-이벤트 결과를 해석할 때 규제 명확성과 일관성을 지원하기 위해.

제안 방법

• 추적 관찰을 종료하거나 분석에서 데이터를 제거하는 모든 사건을 포괄하는 일반 용어로 '차단'을 도입한다.
• 차단이 전통적인 간섭 이벤트나 종료 이벤트와 구별되는 바를 강조하여 데이터 가용성 및 분석 범위의 역할을 명시한다.
• 추적 관찰 및 데이터 무결성에 미치는 영향에 기반해 차단 사건을 분류하는 체계를 제안한다.
• 치료 중단, 평가에서의 철수, 프로토콜 위반과 같은 실제 종양학 임상 시험 사례에 차단 프레임워크를 적용한다.
• 기존의 ICH E9 (R1) 추정 분류 체계에 차단 개념을 통합하여 특히 시간-이벤트 종료점에 초점을 맞춘다.
• 실제 사례를 활용하여 차단 상황에서 추정 전략을 선택하고 정당화하는 체계적 지침을 제공한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 ICH E9 (R1) 추정 프레임워크는 종양학 임상 시험에서 시간-이벤트 종료점의 복잡성을 더 잘 다루기 위해 어떻게 확장될 수 있는가?
• RQ2 기존의 간섭 이벤트 및 종료 이브트 개념은 실제 종양학 임상 시험에서 발생하는 데이터 손실을 포괄하지 못하는 방식으로 어떤 한계를 지니는가?
• RQ3 차단 개념은 어떻게 체계적으로 정의하고 적용되어 추정 선택의 일관성과 투명성을 향상시킬 수 있는가?
• RQ4 다양한 차단 사건이 동시에 발생할 경우 상충하는 추정 요구사항을 다루기 위한 실용적 전략은 무엇이 있는가?
• RQ5 차단 기반 접근법은 종양학 임상 시험에서 민감도 분석 및 규제 의사결정을 어떻게 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• 간섭 이벤트나 종료 이벤트보다 더 포괄적이고 융통성 있는 프레임워크를 제공함으로써, 종양학 임상 시험에서 데이터 손실 또는 추적 관찰 방해를 묘사하는 데 차단 개념이 더 유리하다.
• 차단은 환자 평가에서 철수, 치료 중단, 프로토콜 위반과 같은 다양한 임상 상황을 효과적으로 포괄하여 데이터 가용성에 영향을 미치는 사건을 포괄한다.
• 논문은 차단 개념을 통해 다양한 유형의 데이터 손실을 명확히 구분함으로써 추정 선택 및 분석의 투명성을 향상시킬 수 있음을 입증한다.
• 차단을 체계화함으로써, 시간-이벤트 종양학 연구에서 다양한 추정 전략 간 일관성 있고 타당한 민감도 분석을 지원할 수 있다.
• 이 프레임워크는 통계학자와 규제 당국가 서로 다른 임상적 또는 운영적 현실 속에서도 추정 정의에 대해 일치를 이루는 데 실질적이고 실행 가능한 지침을 제공한다.
• 차단 적용은 복잡한 종양학 임상 시험 설계에서 시간-이벤트 결과의 해석 가능성과 규제적 탄력성을 향상시킨다.