[논문 리뷰] The X Factor: A Robust and Powerful Approach to X-chromosome-Inclusive Whole-genome Association Studies

Bo Chen, Radu V. Craiu외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 11. 02.

Genetic and Clinical Aspects of Sex Determination and Chromosomal Abnormalities참고 문헌 22인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 성별에 따른 영향, X 염색체 비활성화의 불확실성, 비가환 유전 효과, 유전자-성별 상호작용을 고려하는 통합적이고 강건한 회귀 기반 프레임워크를 제안한다. 이 방법은 모델 잘못 설정 시에도 통계적 검정력과 타당성을 유지하며, 특히 기저 대립유전자 모호성 문제를 해결하고, 추가 효과의 포함을 통해 유효한 메타분석을 가능하게 하는 3도의 자유도 모델을 통해 성능을 향상시킨다.

ABSTRACT

The X-chromosome is often excluded from genome-wide association studies because of analytical challenges. Some of the problems, such as the random, skewed or no X-inactivation model uncertainty, have been investigated. Other considerations have received little to no attention, such as the value in considering non-additive and gene-sex interaction effects, and the inferential consequence of choosing different baseline alleles (i.e.\ the reference vs.\ the alternative allele). Here we propose a unified and flexible regression-based association test for X-chromosomal variants. We provide theoretical justifications for its robustness in the presence of various model uncertainties, as well as for its improved power when compared with the existing approaches under certain scenarios. For completeness, we also revisit the autosomes and show that the proposed framework leads to a more robust approach than the standard method. Finally, we provide supporting evidence by revisiting several published association studies. Supplementary materials for this article are available online.

연구 동기 및 목표

• X 비활성화 및 성별에 따른 유전 방식과 같은 분석적 복잡성으로 인해 오랫동안 GWAS에서 X 염색체가 배제되어 온 문제를 해결하기 위해.
• 편향된 X 비활성화와 우성 효과 간의 혼동을 해결하여, 표준 연관성 검정의 해석을 약화시키는 문제를 해결하기 위해.
• 가환, 우성, 유전자-성별 상호작용 효과를 동시에 포함하는 통합 모델을 개발하여 검정력과 강건성을 향상시키기 위해.
• 기본 대립유자가 X 염색체에서 유의미한 영향을 미치며, 이는 자율염색체와는 달리 정밀한 모델링이 필요하다는 점을 입증하기 위해.
• 모델 불확실성과 효과 크기 스케일링을 고려한 요약 통계를 제공함으로써 X 염색체 연관성에 대한 유효한 메타분석을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• 3도의 자유도 회귀 모델을 제안: $ g(E(Y)) = \beta_0 + \beta_S S + \beta_A G_A + \beta_D G_D + \beta_{GS} GS $, 여기서 $ S $ 는 성별, $ G_A $ 는 가환 유전자형 코드, $ G_D $ 는 우성 코드, $ GS $ 는 유전자-성별 상호작용을 의미한다.
• 하드-바이너-와인버그 평형에 민감하지 않은 바이너리 및 연속형 결과를 지원하기 위해 대립유전자 기반 검정 대신 유전자형 기반 회귀를 사용한다.
• 효과 크기 추정치와 표준오차가 X 비활성화 가정에 따라 달라지며, 역분산 메타분석이 모수 추정치의 혼동으로 인해 잘못된 결과를 낳는다는 것을 입증한다.
• 랜덤 대비 편향된 X 비활성화 및 잘못된 유전자 모델 설정과 같은 모델 불확실성 하에서도 강건한 유연한 프레임워크를 제공한다.
• 정확한 모델과 잘못된 모델 하에서의 비중앙모수 분석을 통해 모델의 강건성과 검정력 향상의 이론적 근거를 제시한다.
• 자율염색체 GWAS를 재검토하여, 동일한 프레임워크가 우성 및 상호작용 항목을 포함시킴으로써 표준 가환 모델 대비 강건성을 향상시킨다는 것을 보여준다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기본 대립유자의 선택이 X 염색체에서 연관성 추론에 어떻게 영향을 미치며, 왜 자율염색체와는 다를 수 있는가?
• RQ2 편향된 X 비활성화와 우성 효과가 GWAS 자료에서 얼마나 통계적으로 혼동되어 있으며, 이는 효과 크기 추정에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 단일 통합 모델이 X 염색체에서 가환, 우성, 유전자-성별 상호작용 효과를 동시에 고려하면서도 강건성을 유지할 수 있는가?
• RQ4 왜 표준 역분산 메타분석은 X 염색체 연관성 요약 통계에 대해 잘못되었으며, 어떤 대안적 접근 방식이 타당한가?
• RQ5 제안된 3 d.f. 모델은 다양한 유전자 모델과 표본 크기 하에서 기존 방법과 비교해 어떤 정도의 검정력을 가지는가?

주요 결과

• 제안된 3 d.f. 모델은 X 비활성화 패턴(랜덤 대비 편향됨)과 유전자 모델 가정의 불확실성에 대해 강건하며, 타당한 유의수준 유지율을 보인다.
• X 염색체에서 기저 대립유자의 선택은 성별을 공변량으로 포함하지 않는 한 추론에 영향을 미치며, 자율염색체 분석과 달리 대립유자 전환은 불변이 아니다.
• 편향된 X 비활성화와 우성 효과는 GWAS 자료에서 통계적으로 혼동되어 있으며, 추가 데이터 없이는 이를 분리할 수 없다.
• X 비활성화 가정에 따라 가환 효과의 효과 크기 추정치는 두 배의 차이를 보이며, 이는 표준 역분산 메타분석을 무효화한다.
• 비가환 효과나 유전자-성별 상호작용이 존재할 경우, 특히 열성 또는 우성 유전 방식일 경우, 기존 방법보다 검정력을 향상시킨다.
• 이 프레임워크는 피셔의 병합 p-값 또는 표본 크기 기반 방법을 통해 유효한 메타분석을 가능하게 하지만, 분산 추정치의 혼동으로 인해 역분산 메타분석은 불가능하다.