[論文レビュー] A Comparison of Different Methods to Adjust Survival Curves for Confounders

Robin Denz, Renate Klaaßen‐Mielke+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 18, 2022

Health Systems, Economic Evaluations, Quality of Life被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、交絡要因を補正するための生存曲線の調整手法10種類を比較した。対象となる手法には、逆確率治療加重法（IPTW）、G-フォーミュラ、傾向スコアマッチング、実証的尤度、および増強推定法が含まれる。実データとモンテカルロシミュレーションを用いて、二重に頑健な増強推定法（例：AIPTW）が、どちらのモデル（結果モデルまたは治療モデル）が正しく指定されていようと、さまざまな状況下で最小限のバイアスと良好な適合度を示すことが判明した。特に小標本では、標準的なコックス回帰に基づく手法を上回った。

ABSTRACT

Treatment specific survival curves are an important tool to illustrate the treatment effect in studies with time-to-event outcomes. In non-randomized studies, unadjusted estimates can lead to biased depictions due to confounding. Multiple methods to adjust survival curves for confounders exist. However, it is currently unclear which method is the most appropriate in which situation. Our goal is to compare forms of Inverse Probability of Treatment Weighting, the G-Formula, Propensity Score Matching, Empirical Likelihood Estimation and augmented estimators as well as their pseudo-values based counterparts in different scenarios with a focus on their bias and goodness-of-fit. We provide a short review of all methods and illustrate their usage by contrasting the survival of smokers and non-smokers, using data from the German Epidemiological Trial on Ankle-Brachial-Index. Subsequently, we compare the methods using a Monte-Carlo simulation. We consider scenarios in which correctly or incorrectly specified models for describing the treatment assignment and the time-to-event outcome are used with varying sample sizes. The bias and goodness-of-fit is determined by taking the entire survival curve into account. When used properly, all methods showed no systematic bias in medium to large samples. Cox regression based methods, however, showed systematic bias in small samples. The goodness-of-fit varied greatly between different methods and scenarios. Methods utilizing an outcome model were more efficient than other techniques, while augmented estimators using an additional treatment assignment model were unbiased when either model was correct with a goodness-of-fit comparable to other methods. These doubly-robust methods have important advantages in every considered scenario.

研究の動機と目的

• 交絡バイアスが無調整のカプラン＝マイヤー推定値に影響を及げる非無作為化研究における生存曲線の調整手法の性能を評価・比較すること。
• さまざまな標本サイズおよびモデル仕様（正しく指定された／誤って指定された治療モデルおよび結果モデル）の下で、各手法のバイアスと適合度を評価すること。
• 現実的な観察データ条件下で、反実仮想生存曲線を推定する上で最も頑健かつ効率的な手法を特定すること。
• 実データおよびシミュレーション状況での性能評価を通じて、手法選択の実用的指針を提供すること。

提案手法

• 本研究では、IPTW、G-フォーミュラ、傾向スコアマッチング、実証的尤度（EL）、増強推定法（AIPTW）およびその疑似値版の合計10種類の手法を評価した。
• ドイツの下腿・上腕動脈圧比疫学的試験の実世界データを用い、喫煙者と非喫煙者の間での生存時間の比較に手法の応用を図った。
• 治療割り当ておよび時間イベント結果のモデルを正しく指定した場合と誤って指定した場合を含む、さまざまな標本サイズ（100、500、1000）で、2000回の繰り返しを含む包括的なモンテカルロシミュレーションを実施した。
• 生存曲線全体のバイアスと平均二乗誤差（MSE）を、固定された時間点ではなく、全体の曲線にわたって計算し、全体的な曲線の正確性を評価した。
• 信頼区間の被覆率と平均区間幅を評価し、区間推定の性能を検証した。
• 時間にわたる統合バイアスおよびMSEを用いて手法を比較し、モデルが誤って指定された場合の頑健性に特に注目した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 さまざまな標本サイズおよびモデル仕様の下で、反実仮想生存曲線の推定値としてバイアスが最小限となるのはどの手法か？
• RQ2 結果モデルまたは治療モデルのどちらかが誤って指定された場合、増強推定法（例：AIPTW）はコックス回帰やIPTWといった標準的手法と比べてどのように性能を発揮するか？
• RQ3 標本サイズが、さまざまな調整手法のバイアスおよび適合度に及ぼす影響は何か？
• RQ4 疑似値ベースの手法は、元の手法と比較して、バイアスおよび効率性の面でどのように異なるか？
• RQ5 現実的な観察研究設定において、バイアス低減、精度、被覆率のバランスが最も優れているのはどの手法か？

主な発見

• すべての手法が、中～大規模な標本でモデルが正しく指定された場合には系統的なバイアスを示さなかったが、コックス回帰に基づく手法は小標本で顕著なバイアスを示した。
• 結果モデルに依存する手法（例：G-フォーミュラ、EL、AIPTW）は、治療割り当てモデルにのみ依存する手法よりも高い効率性を示した。
• 増強推定法（例：AIPTW）は、結果モデルまたは治療モデルのどちらかが正しく指定されていれば、バイアスのない推定値を達成し、「二重に頑健」という性質を示した。
• 適合度は手法やシナリオによって顕著に変動し、特に小標本ではAIPTWおよびAIPTW PVが低バイアスおよび低MSEを示し、優れた性能を発揮した。
• カプラン＝マイヤー推定値は、特に小標本において、対照群および治療群の両方で顕著なバイアス（最大±0.019）を示した。これは調整の必要性を裏付けた。
• 95％信頼区間の被覆率は、大多数の手法で名目水準に近く維持されたが、一部の手法（例：IPTW KM）は小標本でわずかに幅広い区間を示した。