[논문 리뷰] A General Framework for Survival Analysis and Multi-State Modelling

Stefan Groha, Sebastian M. Schmon외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 06. 08.

Machine Learning in Healthcare참고 문헌 41인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 코모고로프 전진 방정식을 직접 모델링하는 신경 미분방정식 기반 프레임워크인 survNode를 제안한다. 이는 유연하고 가정 없는 다상태 생존 분석을 가능하게 하며, 개인별 원인별 위험률, 상태 점유 확률, 불확실성 정량화를 정확하게 추정할 수 있다. 변분 잠재변수 모델을 통해 예측 구간의 校정성과 해석 가능성을 향상시켜, 생존 및 다상태 데이터 세트에서 최신 기술 수준의 성능을 달성한다.

ABSTRACT

Survival models are a popular tool for the analysis of time to event data with applications in medicine, engineering, economics, and many more. Advances like the Cox proportional hazard model have enabled researchers to better describe hazard rates for the occurrence of single fatal events, but are unable to accurately model competing events and transitions. Common phenomena are often better described through multiple states, for example: the progress of a disease modeled as healthy, sick and dead instead of healthy and dead, where the competing nature of death and disease has to be taken into account. Moreover, Cox models are limited by modeling assumptions, like proportionality of hazard rates and linear effects. Individual characteristics can vary significantly between observational units, like patients, resulting in idiosyncratic hazard rates and different disease trajectories. These considerations require flexible modeling assumptions. To overcome these issues, we propose the use of neural ordinary differential equations as a flexible and general method for estimating multi-state survival models by directly solving the Kolmogorov forward equations. To quantify the uncertainty in the resulting individual cause-specific hazard rates, we further introduce a variational latent variable model and show that this enables meaningful clustering with respect to multi-state outcomes as well as interpretability regarding covariate values. We show that our model exhibits state-of-the-art performance on popular survival data sets and demonstrate its efficacy in a multi-state setting

연구 동기 및 목표

• 기존 생존 모델, 특히 코ックス 비례위험 모델의 한계를 해결하기 위해, 비례위험 가정과 선형 공변수 효과를 가정하는 모델들이 경쟁 사건이나 비마르코프 동역학을 충분히 모델링하지 못한다는 점을 해결한다.
• 제한적인 비모수적 가정 없이도 임의의 상태 구조와 비치명적 전이를 수용할 수 있는 일반적이고 민감한 다상태 생존 모델링 프레임워크를 개발한다.
• 신경 미분방정식을 사용해 코모고로프 전진 방정식을 직접 풀어 개인 수준의 원인별 위험률과 상태 점유 확률을 정확하게 추정한다.
• 변분 잠재변수 모델을 통해 위험률 예측의 불확실성 정량화를 통합하여, 예측 구간의 校정성을 향상시킨다.
• 잠재 다상태 경로 기반의 환자 군집화를 가능하게 하여 질병 진행 경로와 치료 반응에 대한 임상적 통찰을 지원한다.

제안 방법

• 연속시간 마르코프 과정의 코모고로프 전진 방정식을 신경 미분방정식(신경 ODE)을 사용해 모델링하여, 시간에 따라 변하는 위험률을 비모수적이고 민감하게 학습할 수 있도록 한다.
• 상태 증강 신경 ODE 아키텍처는 증강된 상태 변수를 통해 기억 효과를 갖는 다이나믹스를 도입함으로써 마르코프 가정을 초월한다.
• 변분 추론 프레임워크를 도입해 개인 환자 경로의 잠재변수 표현을 학습함으로써, 불확실성 정량화와 군집화를 가능하게 한다.
• 모델은 가능도 기반 목적함수를 사용해 엔드 투 엔드로 훈련되며, 예측 성능 평가에는 브리어 점수, 순서 일致 지수, 신뢰 구간의 校정성 등이 사용된다.
• 잠재공간 군집화는 UMAP를 사용하고, 비모수적 Aalen–Johansen 추정기법을 통해 군집 간 상태 점유 확률의 차이를 검증한다.
• 모델의 校정성은 진짜 값이 알려진 시뮬레이션 데이터를 사용해 정량적으로 평가되며, 95퍼센트 신뢰 구간의 커버리지가 코克斯 비례위험 모델과 비교된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비례위험 또는 선형 공변수 효과와 같은 제한적인 가정에 의존하지 않고도, 신경 ODE 기반 프레임워크가 기존 표준 생존 모델보다 다상태 생존 분석에서 뛰어난 성능을 보일 수 있는가?
• RQ2 변분 잠재변수 모델이 예측 구간의 校정성 측면에서 다상태 생존 예측의 불확실성 정량화를 얼마나 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 모델의 잠재공간이 생물학적 또는 임상적으로 의미 있는 환자 군집을 드러내어, 질병 진행 패턴이 다른 환자 집단을 식별할 수 있는가?
• RQ4 경쟁 위험과 비마르코프 동역학이 존재하는 복잡한 다상태 과정에서, 모델이 진짜 위험률을 얼마나 정확히 복원할 수 있는가?
• RQ5 잠재공간에서 군집별 로지스틱 회귀를 통해 공변수 효과의 해석 가능성을 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• survNode는 생존 데이터에서 0.749 ± 0.071의 校정성 점수와 0.6396 ± 0.0097의 순서 일치 지수를 기록했으며, 코크스 비례위험 모델(교정성: 0.250 ± 0.015, 순서 일치: 0.6244 ± 0.0064)을 상당히 뛰어넘었다.
• 모델은 다상태 설정에서 뛰어난 성능을 보였으며, 기준 모델 대비 낮은 통합 브리어 점수와 높은 이항 로그우도를 기록했다.
• 진짜 값이 알려진 시뮬레이션에서 변분 survNode 모델은 코크스 비례위험 모델보다 더 잘 校정된 95퍼센트 신뢰 구간을 생성했다.
• UMAP를 사용한 잠재공간 군집화로 인해 건강, 질병, 사망 상태에서의 상태 점유 확률에 유의미한 차이를 보이는 다섯 개의 별도 환자 군집이 드러났으며, 이는 의미 있는 환자 하위군 분류를 의미한다.
• 군집별 로지스틱 회귀는 각 군집에서 별개의 공변수 효과를 식별하여, 질병 진행 위험이 다른 환자 하위군에 대한 통찰을 가능하게 했다.
• 모델은 시뮬레이션된 병변-사망 모델에서 위험률을 정확히 복원했으며, 예측값이 비모수적 Aalen–Johansen 추정기와 매우 유사했다.