[論文レビュー] A graph-embedded deep feedforward network for disease outcome classification and feature selection using gene expression data

Yunchuan Kong, Tianwei Yu|arXiv (Cornell University)|Jan 18, 2018

Gene expression and cancer classification参考文献 33被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、遺伝子ネットワークのトポロジーを深層順方向ネットワークに統合することで、スパースで生物学的に意味のある特徴選択を可能にし、高次元の遺伝子発現データにおける分類精度を向上させる、グラフ埋め込み型深層順方向ネットワーク（GEDFN）を提案する。遺伝子ネットワークに基づいて入力層から隠れ層への接続を制約することにより、過学習を低減し、乳がんのRNA-seqデータにおいてAUC > 0.95の高い精度と生物学的に解釈可能な遺伝子ランク付けを達成する。

ABSTRACT

Gene expression data represents a unique challenge in predictive model building, because of the small number of samples $(n)$ compared to the huge amount of features $(p)$. This "$n<

研究の動機と目的

• 疾患予後予測における高次元・小標本サイズ（n<<p）の遺伝子発現データの課題に対処すること。
• 小標本サイズと特徴間の高い相関性のため、バイオインフォマティクス分野における標準的深層学習の限界を克服すること。
• 外部の遺伝子ネットワーク情報を統合して、スパースで生物学的に意味のある特徴選択を促進し、モデルの一般化性能を向上させること。
• グラフ構造の関係情報を利用した深層学習フレームワークを構築し、分類性能と解釈可能性を向上させること。
• ネットワークに配慮した特徴選択を通じて、疾患予後に関連する生物学的に関連性のある遺伝子モジュールの同定を可能にすること。

提案手法

• 事前に定義された遺伝子ネットワークに基づいて、入力層と最初の隠れ層との間の接続を制約するグラフ埋め込み型深層順方向ネットワーク（GEDFN）を提案する。
• 遺伝子ネットワークを構造的事前分布として用い、スパースな接続性を強制することで、モデルの複雑さを低減し、過学習を防止する。
• 二値分類のための交差エントロピー損失関数を用いて、標準的な誤差逆伝播法でモデルを学習する。
• 最初の隠れ層にL2正則化を適用し、さらにスパarsityを促進し、一般化性能を向上させる。
• 最初の層における学習済み重みの絶対値に基づいて入力特徴をランク付けすることで特徴選択を実施する。
• 上位ランクの遺伝子およびそのネットワーク近傍に対して、GO機能発現解析とコミュニティ検出を実施して生物学的解釈を実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層順方向ネットワークに遺伝子ネットワークトポロジーを統合することで、高次元の遺伝子発現データにおける分類精度が向上するか？
• RQ2 グラフ埋め込み型接続性は、標準的深層学習や非ネットワーク手法と比較して、より生物学的に解釈可能で関連性の高い特徴選択をもたらすか？
• RQ3 本モデルは、遺伝子発現データとネットワークデータのみを用いて、疾患状態に関連する既知の生物学的経路（例：アポトーシス、MAPKシグナル伝達）を同定できるか？
• RQ4 AUCおよび特徴選択の安定性の観点から、SVM やランダムフォレスト、標準的DFNといったベースライン手法と比較して、GEDFNの性能はいかがなものか？
• RQ5 GEDFNで上位にランク付けされた遺伝子は、既知の疾患関連経路に富んだ生物学的に整合性のあるモジュールを形成できるか？

主な発見

• GEDFNは、TCGAのRNA-seqデータを用いて、ER+対ER-の乳がん状態を分類する際、AUCが0.95を超える高い精度を達成し、シミュレーションおよび実データ実験の両方でベースライン手法を上回った。
• 重要度順に上位5%にランク付けされた遺伝子は、アポトーシスの調節（p = 1.7e-5）、中心体の局在（p = 0.00042）、MAPKキャスケードの調節（p = 0.0015）といった主要な生物学的プロセスに有意に富んでいた。
• 上位ランク遺伝子ネットワークにおけるコミュニティ検出により、16の機能的モジュールが同定され、そのうち1つのモジュールにはER+サンプルで上昇・発現が亢進した34遺伝子と、ダウンレギュレーションされた27遺伝子が含まれており、これらはアポトーシスおよびエストロゲンシグナル伝達と関連していた。
• GO機能発現解析により、上位モジュールに属する遺伝子がエストロゲン関連経路、特にERK1/2キャスケードおよびGプロテイン共役型受容体シグナル伝達と有意に関連していることが確認された。
• モデルはエストロゲン誘発性MAPK活性化やPTPαを介したアポトーシスといった、既知の生物学的メカニズムを効果的に同定し、その生物学的妥当性を裏付けた。
• 本手法は、シミュレーションおよび実世界のデータの両方で頑健性を示し、既存の乳がん分子生物学に整合する解釈可能な特徴選択を実現した。