[論文レビュー] A machine learning approach to drug repositioning based on drug expression profiles: Applications to schizophrenia and depression/anxiety disorders

Kai Zhao, Hon‐Cheong So|arXiv (Cornell University)|Jun 9, 2017

Computational Drug Discovery Methods参考文献 93被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、薬剤誘導性遺伝子発現プロファイルを用いて、精神病的疾患のための新規薬剤再利用候補を予測する機械学習フレームワークを提案する。このアプローチは、特にSVMを用いた、トランスクリプトームデータ上のさまざまな教師あり学習モデルを活用し、高い予測効果を示す薬剤を優先順位付けすることで、生物学的に妥当な候補を同定する。臨床的および前臨床的証拠によって裏付けられた、スコルツィアニアおよびうつ病・不安障害の再利用候補が得られた。

ABSTRACT

Development of new medications is a very lengthy and costly process. Finding novel indications for existing drugs, or drug repositioning, can serve as a useful strategy to shorten the development cycle. In this study, we present an approach to drug discovery or repositioning by predicting indication for a particular disease based on expression profiles of drugs, with a focus on applications in psychiatry. Drugs that are not originally indicated for the disease but with high predicted probabilities serve as good candidates for repurposing. This framework is widely applicable to any chemicals or drugs with expression profiles measured, even if the drug targets are unknown. It is also highly flexible as virtually any supervised learning algorithms can be used. We applied this approach to identify repositioning opportunities for schizophrenia as well as depression and anxiety disorders. We applied various state-of-the-art machine learning (ML) approaches for prediction, including deep neural networks, support vector machines (SVM), elastic net, random forest and gradient boosted machines. The performance of the five approaches did not differ substantially, with SVM slightly outperformed the others. However, methods with lower predictive accuracy can still reveal literature-supported candidates that are of different mechanisms of actions. As a further validation, we showed that the repositioning hits are enriched for psychiatric medications considered in clinical trials. Notably, many top repositioning hits are supported by previous preclinical or clinical studies. Finally, we propose that ML approaches may provide a new avenue to explore drug mechanisms via examining the variable importance of gene features.

研究の動機と目的

• 遺伝子発現プロファイルを用いて既存薬剤の新規適応を同定することで、薬剤発見を加速すること。
• 従来の薬剤開発の高コストおよび長期化を解消するため、システマティックな薬剤再利用を実現すること。
• 標的を問わず、測定可能なトランスクリプトーム応答を示す任意の化合物に適用可能な柔軟なフレームワークを構築すること。
• 複数の機械学習モデルの予測性能を、薬剤-疾患関連の分類において評価すること。
• 既知の精神病薬物臨床試験および先行生物学的研究における再利用候補の豊富さを評価することで、発見の妥当性を検証すること。

提案手法

• 本手法は、薬剤誘導性トランスクリプトームプロファイル（遺伝子発現変化）を教師あり機械学習の入力特徴量として用いる。
• 深層ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン（SVM）、エラスティックネット、ランダムフォレスト、勾配ブースティングマシンの5つの最先端モデルを適用する。
• モデルは、特定の疾患（例：統合失調症、うつ病・不安障害）に対して薬剤が適応されるかどうかを、その発現サインチャに基づいて予測するように訓練される。
• フレームワークは標的に依存せず、薬剤標的や作用メカニズムの知識を一切必要としない。
• 予測された薬剤-疾患関連の背後にある生物学的メカニズムを解明するために、変数重要度分析を実施する。
• 標準指標を用いて性能を評価し、妥当性を確保するため交差検証を実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子発現プロファイルは、精神病的疾患の新規適応を高い精度で予測できるか？
• RQ2 トランスクリプトームデータを用いた薬剤-疾患関連の予測において、どの機械学習モデルが最も優れた性能を示すか？
• RQ3 上位の再利用候補は生物学的に妥当であり、既存の前臨床的または臨床的証拠によって裏付けられているか？
• RQ4 予測された再利用候補群は、精神病的疾患の臨床試験で既に調査されている薬剤に豊富に含まれているか？
• RQ5 予測モデルにおける個々の遺伝子の重要度を分析することで、薬剤作用メカニズムに関する新たな知見が得られるか？

主な発見

• サポートベクターマシン（SVM）は他のモデルよりもわずかに優れた予測性能を示したが、各手法間の差は顕著ではなかった。
• 上位の再利用候補は、臨床試験中の精神病薬物に豊富に含まれており、予測の生物学的妥当性を裏付けた。
• 多くの上位ランク候補は、前臨床的または臨床的試験で既に報告済みであり、強力な外部妥当性を示した。
• 精度が低いモデルですら、作用メカニズムが異なる妥当な薬剤候補を同定できたことから、本アプローチの強靭性が示された。
• 変数重要度分析により、予測された薬剤-疾患関連の背後にある可能性のある特定の遺伝子特徴が同定され、新たなメカニズムの洞察が得られた。