[論文レビュー] A mathematical modelling portrait of Wnt signalling in early vertebrate embryogenesis

Robert W. Banks, Shabana Zain+2 more|arXiv (Cornell University)|Mar 1, 2022

Wnt/β-catenin signaling in development and cancer参考文献 34被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、初期 Xenopus 胚発生における Wnt/β-カテニン標的遺伝子の5つの異なるクラスのダイナミクスをシミュレートするため、常微分方程式（ODE）に基づく数学的モデルを開発した。モデルは、各クラスごとに「スーパー遺伝子」を用いた簡略化表現が、主要な制御行動を正確に再現できることを示し、システムの頑健性を明らかにするとともに、遺伝子発現ダイナミクスに関する現在の知識の空白を浮き彫りにした。

ABSTRACT

There are two phases of Wnt signalling in early vertebrate embryogenesis: very early, maternal Wnt signalling promotes dorsal development, and slightly later, zygotic Wnt signalling promotes ventral and lateral mesoderm induction. However, recent molecular biology analysis has revealed more complexity among the direct Wnt target genes, with at least five classes. Here in order to test the logic and the dynamics of a new Gene Regulatory Network model suggested by these discoveries we use mathematical modelling based on ordinary differential equations (ODEs). Our mathematical modelling of this Gene Regulatory Network reveals that a simplified model, with one "super-gene" for each class is sufficient to a large extent to describe the regulatory behaviour previously observed experimentally.

研究の動機と目的

• 新しく提案された、脊椎動物初期胚発生におけるWntシグナル伝達の遺伝子調節ネットワーク（GRN）モデルの動的挙動を検証すること。
• 各標的遺伝子クラスごとに「スーパー遺伝子」を用いた簡略化モデルが、実験的に観察された制御ダイナミクスを再現できるかどうかを評価すること。
• シミュレーションによるインシリコ解析を通じて、現在のGRNモデルにおける整合性の欠如や、欠落している制御メカニズムを特定すること。
• 予測された遺伝子発現挙動やパラメータ感受性を基に、今後の実験的アプローチを支援すること。

提案手法

• XenopusにおけるWnt/β-カテニン標的遺伝子の5つのクラス間の調節的相互作用を表現するODEベースのシステムの構築。
• 各遺伝子クラスを1つの変数に集約する「スーパー遺伝子」の使用により、モデルの複雑さを低減しながらも、核心的な調節論理を保持。
• MathematicaのManipulate関数を用いたシミュレーションにより、パラメータ感受性と動的応答を探索。
• 類似したプロセスに一様な速度定数を適用することで、パラメータ数を削減し、モデルの頑健性を向上。
• モデル出力を既知の実験的ダイナミクスと比較し、GRN構造の妥当性を検証または挑戦。
• 主要パラメータを±50％変動させた感受性解析により、モデルの安定性と生物学的妥当性をテスト。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 各クラスごとに1つの「スーパー遺伝子」を用いた簡略化ODEモデルが、5クラス構成のWnt標的遺伝子GRNの動的挙動を正確に再現できるか？
• RQ2 フィードバックおよびフィードフォワード調節ループは、モデルにおける背腹軸形成の安定性および頑健性にどのように影響を与えるか？
• RQ3 現在のGRNモデルとシミュレートされたダイナミクスとの間に整合性の欠如が認められ、欠落している調節因子や代替の調節メカニズムの存在を示唆するか？
• RQ4 同じクラスに属する遺伝子間で、hoxb1とcdx2の間に明確な発現パターンの違いが予測されるか。その差異を説明する要因は何か？
• RQ5 パラメータの不確実性がモデル挙動に与える影響は何か。この知見は、今後の実験的設計にどのように反映されるか？

主な発見

• 「スーパー遺伝子」を用いた簡略化ODEモデルは、初期 Xenopus 胚におけるWntシグナル伝達の実験的観察結果と一致する主要な制御ダイナミクスを正確に再現した。
• 速度定数に±50％の変動を加えてもモデルは頑健に保たれ、顕著なパラメータ不確実性下でも質的ダイナミクスが維持されることを示した。
• 現在のGRN構造には不完全性がある可能性が示唆された。特に、hoxb1はcdx2と比較してより特異的な腹側発現を示すが、この差を完全に説明できていない。
• シミュレーション結果から、特に第5クラス（FGF共調節）の遺伝子に対して、提案された5クラスに加えて追加の調節メカニズムが存在する可能性が示唆された。
• 初期条件（特に背側領域ではβ-カテニン濃度が高く、腹側では低い）が、二択の細胞運命決定を確立するために極めて重要であることがモデルで明らかになった。
• 類似したプロセスに一様な速度定数を適用することで、モデルの複雑さを39パラメータから5パラメータに削減したが、予測的妥当性は損なわれず、モデルの生物学的妥当性を裏付けるものとなった。