[論文レビュー] A modified weighted log-rank test for confirmatory trials with a high proportion of treatment switching

José L. Jiménez, Julia Niewczas+2 more|arXiv (Cornell University)|May 19, 2020

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 52被引用数 7

ひとこと要約

本論文は、治験的腫瘍学試験における治療交換が顕著に発生する時期以降のイベントに対して重みを小さくする修正加重ログランク検定（mWLR）を提案する。予め定めたハザード比関数を用いて統計的検出力の向上を図るもので、シミュレーションにおいて標準ログランク検定およびMax Comboを上回る性能を示した。特に、プラセボ群の約80％がエベロリムスに交換されたRECORD-1試験のような高い交換率の状況で顕著であった。

ABSTRACT

In confirmatory cancer clinical trials, overall survival (OS) is normally a primary endpoint in the intention-to-treat (ITT) analysis under regulatory standards. After the tumor progresses, it is common that patients allocated to the control group switch to the experimental treatment, or another drug in the same class. Such treatment switching may dilute the relative efficacy of the new drug compared to the control group, leading to lower statistical power. It would be possible to decrease the estimation bias by shortening the follow-up period but this may lead to a loss of information and power. Instead we propose a modified weighted log-rank test (mWLR) that aims at balancing these factors by down-weighting events occurring when many patients have switched treatment. As the weighting should be pre-specified and the impact of treatment switching is unknown, we predict the hazard ratio function and use it to compute the weights of the mWLR. The method may incorporate information from previous trials regarding the potential hazard ratio function over time. We are motivated by the RECORD-1 trial of everolimus against placebo in patients with metastatic renal-cell carcinoma where almost 80\% of the patients in the placebo group received everolimus after disease progression. Extensive simulations show that the new test gives considerably higher efficiency than the standard log-rank test in realistic scenarios.

研究の動機と目的

• 疾患進行後に高率な治療交換が生じることによる治験的生存試験における統計的検出力の低下に対処すること。
• 比例ハザード仮定を満たさない状況下でも型Iエラーを適切に制御できる、事前に指定された強固な標準ログランク検定の代替法を開発すること。
• 有効性の妥当性を損なわず、型Iエラーを増加させることなく、介入群全体（ITT）解析における検出力を向上させること。
• ハザード比の推移と交換確率に関する事前知識を組み込む手法を提供すること。

提案手法

• mWLR検定は、打ち切り時刻およびイベント時刻に時間に依存する重みを適用し、治療交換が進むに従い重みを減少させる。
• 重みは、中央推定値の進行時刻および死亡時刻に関する事前データを基に予測されたハザード比関数から導出される。
• 予想される治療効果および交換パターンを反映する、ハザード比のパラメトリックモデルが用いられる。
• 治療効果の遅延が現れるに従い、ハザード比が1（差なし）から増加するものと仮定する。
• 検定は事前に指定されており、交換確率のやや誤った指定に対しても頑健である。
• 本手法は、特に高い交換率を含む現実的な試験状況下で、広範なシミュレーションにより検証された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 高率な治療交換が生じる試験において、修正加重ログランク検定は型Iエラーを制御しながら統計的検出力を向上させることができるか？
• RQ2 治療交換に起因する非比例ハザード仮定下で、mWLRは標準ログランク検定およびMax Combo検定と比べてどのように性能を発揮するか？
• RQ3 予想される治療交換確率の誤指定に対して、mWLRはどの程度感度を示すか？
• RQ4 ハザード比の推移に関する事前知識を組み込むことで、検定の性能はどのように変化するか？
• RQ5 mWLRは、高い交換率を示す介入群全体解析の設定において、主要解析手法として使用可能か？

主な発見

• mWLR検定は、特に交換率が50％を超えるような高率な交換が生じるシナリオにおいて、標準ログランク検定よりも顕著に高い検出力を示した。
• mWLRは、評価されたすべてのシナリオでMax Comboを上回ったが、特に高い交換率の状況下で顕著であった。
• すべてのシミュレーション条件下で、型Iエラー率が適切に維持された。モデル誤指定下でも同様であった。
• 性能は、仮定された治療交換確率の正確さに最も敏感であった。pの過小評価は、より高い頑健性をもたらした。
• コントロール群の中央生存期間の誤指定に対しても、検定は低感度を示し、主要パラメータの安定性を示した。
• mWLRは、高い交換率を示す試験において、ITT解析の代替として実用的かつ事前に指定可能な代替法を提供し、型Iエラーを増加させることなく、より高い検出力を得られた。