[논문 리뷰] A remark on the number of steady states in a multiple futile cycle

Liming Wang, Eduardo D. Sontag|arXiv (Cornell University)|2007. 03. 31.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 32인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 일반적인 다중사이트 인산화-탈인산화 사이클에서 정상 상태의 수를 분석하여, 어떤 운동학적 매개변수 조건에서도 시스템이 최소 $n+1$ (단 $n$ 이면) 또는 $n$ (단 $n$ 홀수일 경우) 개의 정상 상태를 가질 수 있음을 분석적으로 증명한다. 또한 모든 운동학적 매개변수 조건에서 최대 $2n-1$ 개의 정상 상태를 가질 수 있음을 보이며, 특히 마이클리스-멘텐 준정상 상태 조건에서는 상한선이 $n+1$ 으로 줄어들고, 효소 과잉 영역에서는 오직 하나의 정상 상태만 존재함을 보여준다.

ABSTRACT

The multisite phosphorylation-dephosphorylation cycle is a motif repeatedly used in cell signaling. This motif itself can generate a variety of dynamic behaviors like bistability and ultrasensitivity without direct positive feedbacks. In this paper, we study the number of positive steady states of a general multisite phosphorylation-dephosphorylation cycle, and how the number of positive steady states varies by changing the biological parameters. We show analytically that (1) for some parameter ranges, there are at least n+1 (if n is even) or n (if n is odd) steady states; (2) there never are more than 2n-1 steady states (in particular, this implies that for n=2, including single levels of MAPK cascades, there are at most three steady states); (3) for parameters near the standard Michaelis-Menten quasi-steady state conditions, there are at most n+1 steady states; and (4) for parameters far from the standard Michaelis-Menten quasi-steady state conditions, there is at most one steady state.

연구 동기 및 목표

• 임의의 운동학적 매개변수를 가진 일반적인 다중사이트 무의미 사이클에서 정상 상태의 최대 및 최소 수를 결정하기.
• 이전에는 준정상 상태 가정에 국한되었던 하한 경계를, 편미분 기법을 사용하여 완전히 일반적인 매개변수 영역으로 확장하기.
• 전체 매개변수 공간에서 유효한 정상 상태 수에 대한 날카로운 상한 경계를 확립하기, 특히 $2n-1$ 의 상한 경계를 증명하기.
• 특히 마이클리스-멘텐 준정상 상태 조건에 가까운 영역과 멀리 떨어진 영역에서 정상 상태 수가 어떻게 변화하는지 조사하기.
• 정상 상태 수가 $n+1$ (또는 홀수 $n$ 일 경우 $n$) 를 초과하지 않으며, 일반적인 상한 경계인 $2n-1$ 에 비해 생물학적으로 관련성이 있는 영역에서는 더 낮을 수 있음을 추측하기.

제안 방법

• 분포적 또는 연속적 메커니즘을 가진 질량 작용 속도 법칙 방정식으로 이루어진 무의미 사이클을 수학적으로 정의하기.
• 편미분 기법을 사용하여 준정상 상태 근사 이론을 초월한 정상 상태 수에 대한 하한 경계를 확장함으로써, 완전히 일반적인 경우의 분석을 가능하게 하기.
• 기질이 과잉일 때만 적용 가능한 기존의 Gunawardena 형식을 수정하여, 기질이 과잉일 때도 정상 상태 행동을 분석할 수 있도록 하기.
• 암시함수정리와 정상 상태 방정식의 야코비안 행렬식 분석을 통해 경계 유도하기.
• 효소 농도의 상대적 비율을 나타내는 비율 $\varepsilon = E_{\text{tot}}/F_{\text{tot}}$ 를 사용하여 고·저 효소 농도 영역 간 전이를 연구하기.
• 정상 상태 방정식의 구조에 대한 대수적 및 위상수학적 추론을 사용하여 $2n-1$ 개의 정상 상태에 대한 상한 경계를 증명하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 임의의 운동학적 매개변수 조건에서 다중사이트 인산화-탈인산화 사이클에서 가능한 정상 상태의 최대 수는 얼마인가요?
• RQ2 기질 대비 효소(키나제 및 인산화효소)의 상대적 농도가 정상 상태 수에 어떤 영향을 미치나요?
• RQ3 준정상 상태 가정 없이도 $n+1$ (또는 홀수 $n$ 일 경우 $n$) 개의 정상 상태 하한 경계가 완전한 일반 매개변수 영역에서 달성될 수 있나요?
• RQ4 정상 상태 수의 상한 경계 $2n-1$ 이 타당한지, 특히 마이클리스-멘텐 준정상 상태에 근접한 조건에서는 이 상한 경계가 줄어들 수 있나요?
• RQ5 정상 상태 수는 효소 대 기질 비율에 따라 연속적으로 변화하는가? 이는 $2n-1$ 보다 더 날카로운 상한 경계가 존재할 수 있음을 암시하는가?

주요 결과

• 모든 운동학적 매개변수 조건에서 크기가 $n$ 인 무의미 사이클에서 정상 상태의 수는 최대 $2n-1$ 개이다.
• 기질이 과잉일 경우(표준 마이클리스-멘텐 준정상 상태에 가까운 경우), 정상 상태 수는 최대 $n+1$ 개(단 $n$ 가 홀수일 경우 $n$)이다.
• 마이클리스-멘텐 영역에서 멀리 떨어진 조건—특히 효소가 과잉일 경우—에서는 정상 상태 수가 최대 하나뿐이다.
• 준정상 상태 조건을 가정하지 않더라도 특정 매개변수 범위에서는 $n+1$ (단 $n$ 가 짝수일 경우) 또는 $n$ (단 $n$ 가 홀수일 경우) 개의 정상 상태 하한 경계를 달성할 수 있다.
• $2n-1$ 의 상한 경계는 전체 매개변수 공간에서 유효하여, 운동학적 매개변수의 불확실성에 대해 강건하다.
• 논문은 정상 상태 수가 $n+1$ (또는 홀수 $n$ 일 경우 $n$) 를 초과하지 않으며, 생물학적으로 관련성이 있는 영역에서는 $2n-1$ 의 상한 경계가 날카롭지 않을 수 있음을 추측한다.