[論文レビュー] A three-state prediction of single point mutations on protein stability changes

Emidio Capriotti, Piero Fariselli+2 more|ArXiv.org|May 10, 2007

Protein Structure and Dynamics参考文献 17被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、配列または構造的情報に基づき、単一アミノ酸置換をΔΔG > 0.5 kcal/mol（安定化）、ΔΔG < -0.5 kcal/mol（不安定化）、|ΔΔG| ≤ 0.5 kcal/mol（中性）の3状態に分類する3状態サポートベクターマシン予測モデルを紹介する。この手法は配列からの予測で52%、構造からの予測で58%の正解率を達成し、ランダム予測を著しく上回り、それぞれ皮積相関係数が0.30および0.39である。

ABSTRACT

A basic question of protein structural studies is to which extent mutations affect the stability. This question may be addressed starting from sequence and/or from structure. In proteomics and genomics studies prediction of protein stability free energy change (DDG) upon single point mutation may also help the annotation process. The experimental SSG values are affected by uncertainty as measured by standard deviations. Most of the DDG values are nearly zero (about 32% of the DDG data set ranges from -0.5 to 0.5 Kcal/mol) and both the value and sign of DDG may be either positive or negative for the same mutation blurring the relationship among mutations and expected DDG value. In order to overcome this problem we describe a new predictor that discriminates between 3 mutation classes: destabilizing mutations (DDG0.5 Kcal/mol) and neutral mutations (-0.5&lt;=DDG&lt;=0.5 Kcal/mol). In this paper a support vector machine starting from the protein sequence or structure discriminates between stabilizing, destabilizing and neutral mutations. We rank all the possible substitutions according to a three state classification system and show that the overall accuracy of our predictor is as high as 52% when performed starting from sequence information and 58% when the protein structure is available, with a mean value correlation coefficient of 0.30 and 0.39, respectively. These values are about 20 points per cent higher than those of a random predictor.

研究の動機と目的

• 実験的ΔΔG値における曖昧さ、特に多くの変異がほぼゼロの変化を示すため、変異と安定化効果の関係がぼやける問題に対処する。
• ΔΔGを連続変数として扱うのではなく、3つの明確なカテゴリに再分類することで、予測精度を向上させる。
• タンパク質の配列または3次元構造を活用して、変異がタンパク質安定性に与える影響を分類する強固な予測モデルを開発する。
• ΔΔG測定値における実験的不確実性に起因するノイズを減らすために、生物学的に意味のある変異クラスに焦点を当てる。

提案手法

• サポートベクターマシン（SVM）を用い、ΔΔGの閾値±0.5 kcal/molに基づき、変異を安定化、中性、不安定化の3状態に分類するように学習する。
• 入力特徴量は、アミノ酸配列または3次元タンパク質構造から得られ、局所的およびグローバルな構造的文脈を捉える。
• 各アミノ酸置換を3つの安定性結果カテゴリのいずれかに割り当てるためのマルチクラス分類フレームワークをモデルが使用する。
• 性能評価には正解率と予測されたΔΔG値と実験的ΔΔG値のピアソン相関係数を用いる。
• 測定不確実性を考慮した、実験的に測定されたΔΔG値を持つ単一アミノ酸置換のデータセットを用いて、手法をテストする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 連続的なΔΔG予測と比較して、3クラス分類システムは単一アミノ酸置換に起因するタンパク質安定性変化の予測を改善できるか？
• RQ2 3次元構造的情報の組み込みが、変異安定性予測の正確性にどのように影響するか？
• RQ3 ΔΔG値における実験的不確実性は、変異と安定化効果の関係をどの程度曇らせるか？
• RQ4 配列または構造に基づいて学習した機械学習モデルは、安定化、中性、不安定化の変異を信頼性高く区別できるか？

主な発見

• 配列情報のみを用いた場合、予測の正解率は52%に達し、ランダム予測を著しく上回る。
• 3次元タンパク質構造へのアクセスがあると、正解率は58%に向上し、構造的文脈の追加価値が明確に示された。
• 予測されたΔΔG値と実験的ΔΔG値の皮積相関係数は、配列ベース予測で0.30、構造ベース予測で0.39に達した。
• 3状態分類システムは、実験的不確実性に起因するノイズを効果的に低減し、約32%のΔΔG値が中性範囲（-0.5〜0.5 kcal/mol）に含まれることを考慮した。
• 正解率が約20ポイント上回るランダム予測を上回ったことから、有意義な予測能力を示している。