[論文レビュー] Accounting for unobserved covariates with varying degrees of estimability in high dimensional biological data

Chris McKennan, Dan L. Nicolae|arXiv (Cornell University)|Jan 3, 2018

Statistical Methods and Inference被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、推定可能性が異なる未観測共変量を考慮する高次元生物学的データに対するバイアス補正推定量を提案する。既存手法の漸近的バイアスを是正し、すべての共変量が観測可能である場合に通常最小二乗法（OLS）と同一の漸近的分布を達成することを示している。DNAメチル化解析の実データを用いた検証により、細胞構成比がメチル化変動の大部分を媒介していることが明らかになり、喘息の直接的影響をより正確に推定できることを示している。

ABSTRACT

An important phenomenon in high dimensional biological data is the presence of unobserved covariates that can have a significant impact on the measured response. When these factors are also correlated with the covariate(s) of interest (i.e. disease status), ignoring them can lead to increased type I error and spurious false discovery rate estimates. We show that depending on the strength of this correlation and the informativeness of the observed data for the latent factors, previously proposed estimators for the effect of the covariate of interest that attempt to account for unobserved covariates are asymptotically biased, which corroborates previous practitioners' observations that these estimators tend to produce inflated test statistics. We then provide an estimator that corrects the bias and prove it has the same asymptotic distribution as the ordinary least squares estimator when every covariate is observed. Lastly, we use previously published DNA methylation data to show our method can more accurately estimate the direct effect of asthma on methylation than previously published methods, which underestimate the correlation between asthma and latent cell type heterogeneity. Our re-analysis shows that the majority of the variability in methylation due to asthma in those data is actually mediated through cell composition.

研究の動機と目的

• 未観測共変量（例：細胞タイプの不均一性やバッチ効果）が高次元生物学的データにおける効果推定にバイアスを及える問題に対処すること。
• 未観測共変量がデータから部分的にしか推定できない場合に生じる、既存推定量の漸近的バイアスを同定および是正すること。
• 未観測要因が悪く推定されても、完全に観測可能である場合と同等の統計的検出力（パワー）を維持する手法を開発すること。
• 未観測交絡要因を伴う高次元因子モデルに対する理論的裏付けのある推論フレームワークを提供すること。

提案手法

• 未観測共変量の影響を補正することでOLSのバイアスを是正する新しい推定量を提案し、2段階の手続きにより実装する。
• 残差に因子分析を適用して潜在因子を推定し、その後、ナイーブなOLS推定量をこれらの因子に対して回帰することでバイアス成分を推定する。
• 補正済み推定量の漸近的分布を導出し、交絡要因が完全に観測可能である場合にOLSと同一の分布に収束することを証明する。
• 高次元ランダム行列理論を用いてバイアス補正項の分散を分析し、正則性条件のもとでそれが0に収束することを示す。
• 特徴数pが標本サイズnに対して大きい場合に、バイアス補正の推定を安定化させるために、正則化または縮小手法を採用する。
• 実際の喘息研究におけるDNAメチル化データを用いて手法を検証し、Fan & Han (2017) や Wang et al. (2017) の既存手法と比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 高次元回帰における未観測交絡要因を伴う既存推定量の漸近的バイアスは、潜在因子の推定可能性にどのように依存するか？
• RQ2 未観測共変量が部分的にしか推定できない状況でも、OLSと同一の漸近的分布を達成する補正済み推定量を構築可能か？
• RQ3 未観測の細胞タイプ不均一性が、高次元データにおける喘息とDNAメチル化の関連性をどの程度媒介しているか？
• RQ4 実生物学的データにおいて、本手法の性能は、従来手法と比較して、誤発見率の制御および検出力の観点でどのように異なるか？

主な発見

• 提案手法の推定量は漸近的に不偏であり、すべての共変量が観測可能である場合にOLSと同一の漸近的分布を有する。これは、未観測要因が弱く推定可能であっても成り立つ。
• Fan & Han (2017) や Wang et al. (2017) の既存手法は、観測済み共変量と未観測共変量の相関が非ゼロである場合に漸近的にバイアスを有することが示された。
• 公表済みDNAメチル化データの再解析において、喘息関連のメチル化変動の大部分が遺伝的要因ではなく、細胞構成比によって媒介されていることが明らかになった。
• 従来手法が捉えられなかった、喘息と潜在的細胞タイプ不均一性の間の相関の低減推定を、本手法は是正している。
• バイアス補正項の分散がO(1/√p)のオーダーであることが示され、pが増加するにつれて0に収束することが確認され、推定量の一貫性を支持する。
• 理論的分析により、未観測交絡要因が存在する高次元設定下でも、推定量がOLSと同等の漸近的効率性を維持することが確認された。