[論文レビュー] Adaptive clinical trial designs with blinded selection of binary composite endpoints and sample size reassessment

Marta Bofill Roig, Guadalupe Gómez Melis+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 20, 2022

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 20被引用数 5

ひとこと要約

本稿は、中間段階でのサンプルサイズ推定に基づき、複合二値アウトカムとその最も臨床的に関連性の高い成分の間で、盲検状態で主アウトカムを選択できる適応的二腕ランダム化臨床試験設計を提案する。この手法は、より小さいサンプルサイズを要するアウトカムを選択する意思決定ルールを用い、中間段階で盲検状態の相関とイベント発生確率の推定値を用いてサンプルサイズを再評価する。相関の誤指定があっても、所望のパワーを達成するとともに、第一種エラー率の制御を維持する。

ABSTRACT

For randomized clinical trials where a single, primary, binary endpoint would require unfeasibly large sample sizes, composite endpoints (CEs) are widely chosen as the primary endpoint. Despite being commonly used, CEs entail challenges in designing and interpreting results. Given that the components may be of different relevance and have different effect sizes, the choice of components must be made carefully. Especially, sample size calculations for composite binary endpoints depend not only on the anticipated effect sizes and event probabilities of the composite components but also on the correlation between them. However, information on the correlation between endpoints is usually not reported in the literature which can be an obstacle for designing future sound trials. We consider two-arm randomized controlled trials with a primary composite binary endpoint and an endpoint that consists only of the clinically more important component of the CE. We propose a trial design that allows an adaptive modification of the primary endpoint based on blinded information obtained at an interim analysis. Especially, we consider a decision rule to select between a CE and its most relevant component as primary endpoint. The decision rule chooses the endpoint with the lower estimated required sample size. Additionally, the sample size is reassessed using the estimated event probabilities and correlation, and the expected effect sizes of the composite components. We investigate the statistical power and significance level under the proposed design through simulations. We show that the adaptive design is equally or more powerful than designs without adaptive modification on the primary endpoint. Besides, the targeted power is achieved even if the correlation is misspecified at the planning stage while maintaining the type 1 error. All the computations are implemented in R and illustrated by means of a peritoneal dialysis trial.

研究の動機と目的

• 複合二値アウトカムの試験設計において、成分間の相関が不明または不正確に推定される状況に対処すること。
• 中間段階の盲検データに基づき、複合アウトカムとその最も関連性の高い成分との間で主アウトカムを適応的に選択する手法を開発すること。
• 計画段階で成分間の相関が誤って指定された場合でも、所望の統計的パワーが維持されることを保証すること。
• 相関とイベント発生確率の盲検推定値を用いたサンプルサイズ再評価を許容しつつ、第一種エラー率を制御すること。

提案手法

• 中間段階の盲検データに基づき、より小さい推定サンプルサイズを要するアウトカムを主アウトカムとして選択する意思決定ルールを定義する。
• 中間分析で得られる盲検データから得られるイベント発生確率と成分間の相関を推定し、それらを用いてサンプルサイズを再計算する。
• 本手法は、二腕ランダム化比較試験（RCT）を想定し、主アウトカムとして二つの成分から成る複合二値アウトカムを用いる。そのうち一方が他方よりも臨床的により重要であると仮定する。
• 成分間の相関は、成分アウトカムの共分散に基づく盲検推定器を用いて推定する。
• アウトカム選択が変更された場合にのみサンプルサイズ再評価を組み込む設計であり、事前に定めた適応ルールに従うことで、第一種エラー率の制御を確保する。
• シミュレーションを用いて、さまざまな相関と効果量のシナリオ下での運用特性（パワーと第一種エラー率）を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 臨床試験において、複合アウトカムを主アウトカムとして使用するのと、その最も関連性の高い成分を主アウトカムとして使用するのとでは、どのような条件下で前者がより効率的であるか？
• RQ2 計画段階で複合成分間の相関が誤って指定された場合、提案された適応的設計は統計的パワーにおいてどのように性能を発揮するか？
• RQ3 中間段階で相関とイベント発生確率を盲検で推定することで、第一種エラー率の制御を損なわずに有効なサンプルサイズ再評価が可能になるか？
• RQ4 より少ないサンプルサイズを要するアウトカムを選択する意思決定ルールが、全体の試験の効率性とロバストネスに与える影響は何か？
• RQ5 さまざまな相関と効果量のシナリオにおいて、固定サンプルサイズ設計と比較して、適応的設計はパワーとサンプルサイズ要件の点でどのように異なるか？

主な発見

• 相関が計画段階で誤って指定された場合でさえ、適応的設計はすべてのシナリオで目標パワーを達成または上回る。
• 検討したすべてのシナリオで第一種エラー率は名目水準（5％）で維持され、強固なエラー制御が示された。
• 最も関連性の高い成分のみを用いる場合に必要なサンプルサイズが大きいシナリオでは、設計が自働的に複合アウトカムに切り替えられ、必要なサンプルサイズが削減された。
• 最も関連性の高い成分が十分であり、より少ない被験者数で十分な場合、設計はそれを選択し、より効率的な試験設計が実現された。
• 真の相関が中程度から高い場合、サンプルサイズ推定に基づく意思決定ルールは、90％以上のシミュレーションでより効率的なアウトカムを正しく選択した。
• 相関の誤指定に対しても本手法はロバストであり、仮定された相関が真の値から逸脱しても、パワーは目標に近く保たれた。