[論文レビュー] APObind: A Dataset of Ligand Unbound Protein Conformations for Machine Learning Applications in De Novo Drug Design

Rishal Aggarwal, Akash Gupta+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 23, 2021

Computational Drug Discovery Methods被引用数 8

ひとこと要約

APObind は、PDBbind からのリガンド不結合（アポ）タンパク質コンformation とそのリガンド結合（ヘーロ）対応体をペaired した大規模データセットであり、生成的ドラッグデザインにおける機械学習モデルの堅牢な評価を可能にする。本研究では、ヘーロ構造のみで訓練されたモデルがアポコンformation において顕著に性能を発揮しないことを示しており、現実のドラッグディスカバリーシナリオにおける汎用性とパフォーマンス向上のため、アポデータを含める必要性が強調されている。

ABSTRACT

Protein-ligand complex structures have been utilised to design benchmark machine learning methods that perform important tasks related to drug design such as receptor binding site detection, small molecule docking and binding affinity prediction. However, these methods are usually trained on only ligand bound (or holo) conformations of the protein and therefore are not guaranteed to perform well when the protein structure is in its native unbound conformation (or apo), which is usually the conformation available for a newly identified receptor. A primary reason for this is that the local structure of the binding site usually changes upon ligand binding. To facilitate solutions for this problem, we propose a dataset called APObind that aims to provide apo conformations of proteins present in the PDBbind dataset, a popular dataset used in drug design. Furthermore, we explore the performance of methods specific to three use cases on this dataset, through which, the importance of validating them on the APObind dataset is demonstrated.

研究の動機と目的

• ドラッグデザインのための機械学習モデルにおける汎用性のギャップを是正すること。通常、リガンド結合（ヘーロ）タンパク質コンformation での訓練がなされるが、実際にはネイティブで不結合（アポ）構造に適用されなければならない。
• PDBbind からのヘーロ構造と一致する構造的アライメントがとられた、大規模かつキュレートされたアポコンformation のデータセットを構築すること。結合親和定数の値を保持する。
• 既存の機械学習手法がアポコンformation でどのように機能するかを評価し、ヘーロのみで訓練された場合の限界を示すこと。
• トレーニング段階でアポコンformation を含めることで、アポおよびヘーロ両構造において汎用性とパフォーマンスが向上することを確立すること。

提案手法

• PDBbind からのヘーロ構造と 80% 以上の相同性を持つアポタンパク質構造を特定するために BLAST を使用した。
• Cα 原子を用いた構造的アライメントを実施し、バックボーン RMSD が 15 Å を超える、相同性が 80% 未満、またはリガンドとの距離が 4 Å 未満のヒットを除外した。
• ヘテロ原子を削除し、アライメントされた鎖のみを保持してアポ同等体を生成した。
• リガンドが 1000 Da を超える複合体を除外し、小分子結合部位に焦点を当てた。
• 70% の相同性クラスタリングを用いて、トレーニング（7638）とテスト（2961）データセットに分割した。
• 3 つのユースケースを評価した：リガンドドッキング（smina）、結合親和定数予測（Pafnucy）、結合部位検出（DeepPocket）。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 既存の機械学習手法によるリガンドドッキングは、ヘーロ構造の代わりにアポタンパク質コンformation に適用した場合、どの程度の性能を示すか？
• RQ2 アポコンformation でのトレーニングが、アポおよびヘーロ構造の両方で結合親和定数予測モデルのパフォーマンスにどの程度向上効果をもたらすか？
• RQ3 アポ構造で訓練されたモデルは、ヘーロ構造への一般化性を高められるか？また、ヘーロ構造のみで訓練されたモデルと比較して、その性能はどの程度か？
• RQ4 アポとヘーロ構造間の構造的乖離は、結合部位検出ツールのパフォーマンスにどのように影響するか？
• RQ5 トレーニングデータにアポコンformation を含めることで、生成的ドラッグデザインにおける機械学習モデルのロバスト性と汎用性はどの程度向上するか？

主な発見

• smina を用いたリガンドドッキングでは、アポコンformation ではトップ1の成功率が 13.74% にとどまり、ヘーロ構造では 57.94% であった。これは 44.2% の性能ギャップを示している。
• トップ5のドッキング成功率は、アポ構造で 27.48%、ヘーロ構造で 76.49% であった。ドッキングツールがアポコンformation に一般化できていないことが顕著に示された。
• アポおよびヘーロデータの両方でトレーニングされた Pafnucy モデルは、ヘーロテストセットで 1.535 Å、アポテストセットで 1.592 Å の RMSD を示し、ヘーロデータのみでトレーニングされたモデルよりもアポ構造で 0.075 Å の優位性を示した。
• アポデータのみでトレーニングされたモデルは、アポテストセットで 0.485 のピアソン相関（R）を示したが、ヘーロセットでは 0.452 R に低下し、移行性が低いことが示された。
• DeepPocket を用いた結合部位検出では、アポデータでトレーニングしたモデルはアポ構造でトップ1の正確度が 42.15% であったが、ヘーロデータでトレーニングした同じモデルをアポ構造でテストした場合、正確度は 33.54% に低下した。
• アポおよびヘーロデータの両方でトレーニングされたモデルは、アポ構造でトップ3の正確度が 61.39%、ヘーロ構造で 76.99% を達成し、いずれのデータタイプのみでトレーニングされたモデルよりも優れた性能を示した。