[論文レビュー] Bayesian Model Averaging for the X-Chromosome Inactivation Dilemma in Genetic Association Study

Bo Chen, Radu V. Craiu+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 4, 2017

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 30被引用数 8

ひとこと要約

本稿では、女性におけるX染色体不活性化（XCI）状態が不明なことによるモデル不確実性を解消するため、ベイジアンモデル平均化（BMA）フレームワークを提案する。XCIモデルとno-XCIモデルの事後分布を、それぞれの事後確率で重み付けして組み合わせることで、より信頼性の高い効果量推定値、信用区間、ベイズ因子が得られる。シミュレーションおよび線維症の遺伝学的関連研究を通じて、単一モデルを仮定する手法よりも優れていることが示された。

ABSTRACT

X-chromosome is often excluded from the so called `whole-genome' association studies due to its intrinsic difference between males and females. One particular analytical challenge is the unknown status of X-inactivation, where one of the two X-chromosome variants in females may be randomly selected to be silenced. In the absence of biological evidence in favour of one specific model, we consider a Bayesian model averaging framework that offers a principled way to account for the inherent model uncertainty, providing model averaging-based posterior density intervals and Bayes factors. We examine the inferential properties of the proposed methods via extensive simulation studies, and we apply the methods to a genetic association study of an intestinal disease occurring in about twenty percent of Cystic Fibrosis patients. Compared with the results previously reported assuming the presence of inactivation, we show that the proposed Bayesian methods provide more feature-rich quantities that are useful in practice.

研究の動機と目的

• 女性におけるX染色体不活性化状態が不明なことによる、X染色体関連解析におけるモデル不確実性の課題に対処すること。
• XCIモデルとno-XCIモデルの間の不確実性を適切に扱う、原理的で整合性のあるベイジアン手法を開発し、誤った仮定に依存しないようにすること。
• モデル平均化された事後分布、信用区間、ベイズ因子を通じて、より信頼性の高い推論を提供すること。
• 固定されたXCIモデルを仮定する手法と比較して、より高い頑健性と豊富な情報の得られる推論を実現すること。
• シミュレーション研究および実世界の線維症遺伝学的関連研究を通じて、本手法の優位性を実証すること。

提案手法

• 連続的および二値のアウトCOMEに対して、X染色体不活性化（XCI）を仮定するモデルと、不活性化なし（no-XCI）を仮定するモデルの2つのベイジアン回帰モデルを定式化する。
• ベイジアンモデル平均化（BMA）を用いて、2つのモデルの効果量βの事後分布を、周辺尤度で重み付けして統合する。
• 線形モデルの場合、BMA事後平均および最高事後密度（HPD）区間の閉形式表現を導出する。
• ロジスティック回帰モデルの場合、マルコフ連鎖モンテカルロ（MCMC）サンプリングを用いてBMA事後分布を近似する。
• BMA平均化モデルと帰無仮説モデルを比較するベイズ因子を計算し、関連の証拠の強さに応じてSNPをランク付けする。
• パーミュテーションに基づく手法を用いて、モデル不確実性の下でも検定統計量を補正し、有意性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 未知のX染色体不活性化状態に起因するモデル不確実性を、遺伝学的関連解析に形式的に組み込む方法は何か？
• RQ2 固定されたXCIモデル（存在するか否か）を仮定することは、効果量推定値および証拠の定量化にどのような影響を与えるか？
• RQ3 ベイジアンモデル平均化は、単一モデルアプローチと比較して、関連推論の頑健性と信頼性を向上させられるか？
• RQ4 BMAに基づく事後区間およびベイズ因子は、単一モデル解析におけるそれらと比較して、カバレッジおよびパワーの点でどのように異なるか？
• RQ5 BMAアプローチは、特にX染色体関連研究において、極端なアレルルクルム頻度および希少バリアントに対して頑健であるか？

主な発見

• 真のXCI状態が不明な状況では、単一モデルを仮定する手法よりも、BMAに基づく効果量βの事後推定値がより頑健で信頼性が高いことが示された。
• 真のモデルがXCIモデル（M1）のシミュレーションでは、BMAベースのベイズ因子（log10BF_AN = 21.65）が理想値（log10BF_1N = 22.35）に近く、no-XCIモデル（log10BF_2N = 2.29）を著しく上回った。
• 真のモデルがno-XCI（M2）の場合、BMAベースのベイズ因子（log10BF_AN = 2.18）は誤ったモデル（log10BF_2N = 1.06）を著しく上回り、モデル不確実性下での推論の改善を示した。
• BMA手法はSNPの順位付けをより安定的かつ情報豊かに行い、p値ベースの手法では331位にしかランクされないトップSNP（rs12689325）を効果的に特定した。これは、従来手法が見逃す生物学的に有意なシグナルを検出できる能力を示している。
• アレルルクルム頻度の極端な状況に対してもBMA手法は頑健であった。MAF = 1.3%のSNPでは、BMAのHPD区間は広かったが、過信を示さず、不確実性を適切に反映していた。
• XCIモデルはリファレンスアレルルクルムのコードに頑健であったのに対し、no-XCIモデルはコード選択に敏感であった。これは、BMAアプローチがモデル不確実性下でも一貫性を保つという、顕著な利点を示している。