[論文レビュー] Bias in multivariable Mendelian randomization studies due to measurement error on exposures

Jianzhong Zhu, Stephen Burgess+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 16, 2022

Genetic Associations and Epidemiology被引用数 5

ひとこと要約

本稿は、古典的測定誤差が多変量メンデル解析（MVMR）に非ゼロバイアスを引き起こすことを示しており、単変量MRで見られるゼロバイアスとは対照的である。本稿では、遺伝的バリアントと暴露の共分散行列を用いた最尤推定法を提案し、これにより、暴露同士の相関が存在する場合でも名目上の第一種エラー率と信頼区間のカバレッジを回復できる。

ABSTRACT

Multivariable Mendelian randomization estimates the causal effect of multiple exposures on an outcome, typically using summary statistics of genetic variant associations. However, exposures of interest in Mendelian randomization applications will often be measured with error. The summary statistics will therefore not be of the genetic associations with the exposure, but with the exposure measured with error. Classical measurement error will not bias genetic association estimates but will increase their standard errors. With a single exposure, this will result in bias toward the null in a two sample framework. However, this will not necessarily be the case with multiple correlated exposures. In this paper, we examine how the direction and size of bias, as well as coverage, power and type I error rates in multivariable Mendelian randomization studies are affected by measurement error on exposures. We show how measurement error can be accounted for in a maximum likelihood framework. We consider two applied examples. In the first, we show that measurement error leads to the effect of body mass index on coronary heart disease risk to be overestimated, and that of waist-to-hip ratio to be underestimated. In the second, we show that the proportion of the effect of education on coronary heart disease risk which is mediated by body mass index, smoking and blood pressure may be underestimated if measurement error is not taken into account.

研究の動機と目的

• 暴露における古典的測定誤差が多変量メンデル解析（MVMR）研究におけるバイアス、パワー、第一種エラー率に与える影響を調査すること。
• 要約統計量が使用される状況におけるMVMRにおける測定誤差を是正するための手法論的ツールの不足に対処すること。
• 測定誤差がMVMRフレームワーク内での媒介分析に与える影響を評価すること。
• 測定誤差による遺伝的バリアントと暴露の関連性の不確実性を考慮した最尤推定法の開発と妥当性の検証。
• 暴露測定が不完全なMVMR研究における実用的な感度分析手法の提供。

提案手法

• 測定誤差を考慮するために、標準誤差を含む完全な遺伝的バリアントと暴露の共分散行列を組み込んだ最尤推定（MLE）フレームワークを提案する。
• 遺伝的バリアントと暴露の共分散行列の逆行列を重みとして用いた重み付き回帰モデルを用い、逆分散加重（IVW）法に類似したが測定誤差を是正した手法を採用する。
• MLE推定量の漸近的分散を導出し、信頼区間の構築を可能にする。
• 繰り返しアルゴリズムを用いて、相関のある暴露が存在する場合でもMLEを効率的に計算する。
• シミュレーテッドデータおよび2つの実世界の応用例（肥満度（BMI）と腰囓比（WHR）が虚血性心疾患に与える影響、教育が生活習慣要因を通じて虚血性心疾患に与える媒介効果）に本手法を適用する。
• 標準的なIVW法と性能を比較し、測定誤差が存在する状況でもMLEが名目上の第一種エラー率とカバレッジを維持することを示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 暴露における古典的測定誤差は、多変量メンデル解析におけるバイアス、パワー、第一種エラー率にどのように影響するか？
• RQ2 MVMRにおいても、単変量MRと同様に、測定誤差がバイアスを帰無仮説方向に引きずるのか？
• RQ3 要約統計量のみが利用可能な状況で、最尤フレームワークがMVMRにおける測定誤差を是正できるか？
• RQ4 測定誤差は、特に間接効果の推定において、MVMRにおける媒介分析にどのように影響を与えるか？
• RQ5 測定誤差が存在する状況において、提案されたMLE法の相対的効率性とロバスト性は、標準的なIVW法と比べてどうか？

主な発見

• 相関する暴露が存在するため、MVMRにおける暴露の測定誤差は、単変量MRとは異なり、必ずしも帰無仮説方向へのバイアスを引き起こすとは限らない。
• 提案された最尤推定法は、測定誤差を効果的に是正でき、暴露間の相関をモデル化しなくても、名目上の第一種エラー率と適切なカバレッジを維持する。
• 最初の実応用例では、測定誤差によりBMIの虚血性心疾患に対する効果が過大評価され、WHRの効果が過小評価された。
• 2番目の例では、測定誤差を無視した場合、教育の虚血性心疾患に対する効果のうち、BMI、喫煙、血圧が媒介する割合が過小評価された。
• 暴露間の相関を組み込むと、MLE法はIVW法と比較して最小限のパワー損失に抑えられ、相関を無視してもバイアスが生じない。
• 本手法は計算的に効率的であり、測定誤差の大きさや構造をモデル化する必要がなく、遺伝的バリアントと暴露の関連性の共分散行列のみを必要とする。