[논문 리뷰] Cellular compartments cause multistability in biochemical reaction networks and allow cells to process more information

Heather A. Harrington, Elisenda Feliu외 2명|arXiv (Cornell University)|2012. 10. 10.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 29인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 진핵세포의 세포소기관 구조가 단백질 Erk와 같은 신호 분자의 핵-세 cytoplasm 간 이동을 통해 신호 분자의 공간적 분리 가능성을 제공함으로써 생화학 반응 네트워크에서 다중정적 상태를 가능하게 한다고 보여준다. 화학 반응 네트워크 이론과 질량작용 속도 법칙을 사용하여 저자들은 구조적 분리가 원래 단일정적 상태인 시스템에서 다중정적 상태를 유도할 수 있음을 수학적으로 증명한다. 이는 안정된 반응 상태의 수를 늘림으로써 세포의 정보 처리 능력을 향상시키며, MAPK 유사 시스템에서 최대 7개의 평형 상태를 입증하였다.

ABSTRACT

Many biological, physical, and social interactions have a particular dependence on where they take place. In living cells, protein movement between the nucleus and cytoplasm affects cellular response (i.e., proteins must be present in the nucleus to regulate their target genes). Here we use recent developments from dynamical systems and chemical reaction network theory to identify and characterize the key-role of the spatial organization of eukaryotic cells in cellular information processing. In particular the existence of distinct compartments plays a pivotal role in whether a system is capable of multistationarity (multiple response states), and is thus directly linked to the amount of information that the signaling molecules can represent in the nucleus. Multistationarity provides a mechanism for switching between different response states in cell signaling systems and enables multiple outcomes for cellular-decision making. We find that introducing species localization can alter the capacity for multistationarity and mathematically demonstrate that shuttling confers flexibility for and greater control of the emergence of an all-or-none response.

연구 동기 및 목표

• 진핵세포에서의 공간적 분할이 생화학 신호 전달 네트워크의 다중정적 상태에 미치는 영향을 조사하는 것.
• 단일 소기관에서 단정적 상태인 시스템이 분할에 의해 다중정적 상태로 전이되는지 여부를 규명하는 것.
• 공간적 국소화가 안정된 반응 상태의 수를 얼마나 증가시키며, 그로 인해 세포 신호 전달 시스템의 계산 능력이 어떻게 향상되는지 정량화하는 것.
• 화학 반응 네트워크 이론을 활용하여 공간적으로 조직화된 반응 네트워크에서 다중정적 상태를 식별하는 수학적 프레임워크를 제공하는 것.
• 핵과 세 cytoplasm 간의 단백질 이동이 전부 또는 없음 반응과 의사결정의 유연성을 어떻게 가능하게 하는지 분석하는 것.

제안 방법

• 다중정적 상태 분석을 위해 공간적으로 구조화된 생화학 반응 네트워크에 화학 반응 네트워크 이론(CRNT)을 적용하는 것.
• 질량작용 속도 법칙을 사용하여 인산화, 탈인산화 및 이동 반응을 포함한 이중소기관 MAPK 유사 시스템을 모델링하는 것.
• 다중정적 상태의 가능성을 탐색하기 위해 매개변수 조합을 사용하며, 속도 상수와 총 단백질 농도를 조절하여 다수의 평형 상태를 달성하는 것.
• 안정성 분석 및 분기도 생성을 위해 CRNT 도구상자와 Oscill8와 같은 계산 도구를 활용하는 것.
• 소기관 구조와 이동 반응으로 인해 다중정적 상태가 어떻게 발생하는지에 대한 조건을 수학적으로 유도하는 것.
• 총 Erk 농도를 다양하게 설정하여 평형 상태 행동을 분석하고, 안정/불안정 상태를 식별하기 위한 반응 곡선을 맵핑하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 세포소기관 분할이 단일 소기관에서 단정적 상태인 생화학 네트워크에서 다중정적 상태를 유도할 수 있는가?
• RQ2 Erk와 같은 신호 단백질의 핵-세 cytoplasm 간 이동이 반응 네트워크에서 안정된 평형 상태의 수에 어떻게 영향을 주는가?
• RQ3 공간적 조직이 세포 신호 전달 시스템의 정보 처리 능력을 얼마나 향상시키는가?
• RQ4 특정 속도 상수와 총 단백질 농도가 공간적으로 구조화된 시스템에서 다수의 안정된 상태를 가능하게 하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ5 시스템이 3개 이상의 안정된 평형 상태를 보일 수 있으며, 만약 그렇다면 어떤 매개변수 조건에서 그러한 상태가 발생하는가?

주요 결과

• 분할은 원래 단일소기관에서 단정적 상태인 시스템에서 다중정적 상태를 가능하게 하며, 공간적 조직 자체가 복잡한 역학을 유도할 수 있음을 보여준다.
• 특정 매개변수 조합을 사용할 경우 모델은 최대 7개의 평형 상태를 보이며, 이 중 4개는 안정된 상태로, 이는 의사결정 능력 향상에 기여한다.
• 이동 반응이 포함된 시스템은 총 Erk 농도를 50으로 설정했을 때 세 개의 양의 평형 상태를 달성한다—이 중 두 개는 안정되고 하나는 불안정하다. 다른 총 농도는 각각 100, 15, 21로 고정되어 있다.
• 안정된 평형 상태에서는 인산화된 Erk의 공간 분포가 뚜렷하게 다름을 보이며, 이는 소기관 분할이 차별화된 신호 전달 결과를 가능하게 한다는 것을 시사한다.
• 분기도는 Erk 총 농도 변화에 따라 복잡한 반응 행동을 보이며, 다양한 수의 평형 상태 간 전이를 보여준다.
• 이동 반응은 전부 또는 없음 반응의 발생에 더 큰 제어력과 민감성을 제공하며, 정보 처리 능력을 향상시킨다.