[論文レビュー] Cluster Analysis of Gene Expression Data

Eytan Domany|ArXiv.org|Jun 17, 2002

Gene expression and cancer classification参考文献 2被引用数 6

ひとこと要約

本論文では、DNAマイクロアレイからの高次元遺伝子発現データを分析するための統計物理学にインspiredされた手法、カップルド・ツーワイズクラスタリング（CTWC）を紹介する。同時に遺伝子とサンプルをクラスタリングすることで、生物学的に整合性のあるグループを同定し、増殖関連遺伝子（G46）がドキソルビシン化学療法の成功を予測できることを示している。乳がん患者において、3/10の陽性反応が中程度のG46発現と関連している。

ABSTRACT

The expression levels of many thousands of genes can be measured simultaneously by DNA microarrays (chips). This novel experimental tool has revolutionized research in molecular biology and generated considerable excitement. A typical experiment uses a few tens of such chips, each dedicated to a single sample - such as tissue extracted from a particular tumor. The results of such an experiment contain several hundred thousand numbers, that come in the form of a table, of several thousand rows (one for each gene) and 50 - 100 columns (one for each sample). We developed a clustering methodology to mine such data. In this review I provide a very basic introduction to the subject, aimed at a physics audience with no prior knowledge of either gene expression or clustering methods. I explain what genes are, what is gene expression and how it is measured by DNA chips. Next I explain what is meant by "clustering" and how we analyze the massive amounts of data from such experiments, and present results obtained from analysis of data obtained from colon cancer, brain tumors and breast cancer.

研究の動機と目的

• DNAマイクロアレイからの大規模な遺伝子発現データをマイニングするための堅牢な手法を開発すること。
• 遺伝子とサンプルの同時クラスタリングを統合することで、マイクロアレイデータの高次元性とノイズの課題に対処すること。
• 臨床的アウトカム（例：乳がんにおける化学療法への反応）と相関する遺伝子クラスタを同定すること。
• 統計物理学にインスパイアされたアルゴリズムがシステム生物学および翻訳的医療において実用的であることを示すこと。

提案手法

• Potts強磁性体の相転移とモンテカルロシミュレーションに基づく、カップルド・ツーワイズクラスタリング（CTWC）を用い、遺伝子とサンプルを同時にクラスタリングする。
• 遺伝子発現プロファイルから導出された類似性行列を用い、反復的最適化により共調節遺伝子と共クラスタリングサンプルを同定する。
• データ行列の内在的対称性を活用して連合クラスタリングを実施し、単方向クラスタリングと比較して信号対ノイズ比を向上させる。
• 患者内および患者間の発現差に基づく性能指標を用いて遺伝子選択をガイドするが、CTWCは直接的に全遺伝子セットに作用する。
• 結腸がん、膠芽腫、乳がんの臨床データを用いて結果を検証し、化学療法前後サンプルを含む。
• 得られた遺伝子クラスタに対して階層的クラスタリングを適用し、生物学的および臨床的関連性の異なるサブグループを同定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 物理学にインスパイアされたクラスタリング手法は、高次元遺伝子発現データから生物学的に意味のあるパターンを効果的に抽出できるか？
• RQ2 共調節遺伝子クラスタは、乳がんにおける化学療法反応といった臨床的関連アウトカムと相関するか？
• RQ3 遺伝子とサンプルの共同クラスタリングは、標準的手法と比較して、微細だが生物学的に有意な信号の検出を向上させるか？
• RQ4 治療成功の可能性を示す遺伝子発現パターンの予測的サインチャが存在するか？
• RQ5 CTWCの性能は、実臨床データセットにおいて他の遺伝子フィルタリングおよびクラスタリング戦略と比較してどうなるか？

主な発見

• CTWCは、細胞周期活性と相関する33個の増殖関連遺伝子を含む安定した遺伝子クラスタG46を同定した。
• ドキソルビシン療法に陽性反応を示した3名の乳がん患者全員が、治療前のサンプルで中程度のG46発現レベルを示していた。
• 反応者10例分の治療前サンプルは、S1(G46)解析において明確に分離されたクラスタ（b）にグループ化されたが、治療後サンプルは低増殖クラスタ（a）にシフトした。
• 中程度のG46発現を示す患者におけるドキソルビシン療法の成功率は30％（3/10）であり、全治療前群（3/20）の15％と比較して有意に高かった。
• G46クラスタに含まれる2つの遺伝子しか、Perouらのイントリンシック遺伝子セットに含まれていなかったため、CTWCは他のフィルタリング手法が見逃した生物学的に関連する信号を同定した。
• 結果から、G46発現レベルはドキソルビシン反応に対する予測バイオマーカーとして機能する可能性があり、中程度の発現が治療成功の確率を高める兆候であると考えられる。