[論文レビュー] Computational evidence on repurposing the anti-influenza drugs baloxavir acid and baloxavir marboxil against COVID-19

Sahoo Sk, Seshu Vardhan|arXiv (Cornell University)|Sep 2, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 20被引用数 6

ひとこと要約

この計算研究では、承認済みのインフルエンザ治療薬であるバルオキサビル酸（BXA）およびバルオキサビルマルボキシル（BXM）をSARS-CoV-2に対して再利用する可能性を調査している。分子ドッキング解析により、BXAはメインプロテアーゼ（Mpro）およびリボソーム依存性リボヌクレアーゼ（RdRp）の活性部位に効果的に結合することが判明し、BXMはRdRpでのみ結合するため、BXAの方がCOVID-19治療においてより有望な候補である可能性がある。

ABSTRACT

The main reasons for the ongoing COVID-19 (coronavirus disease 2019) pandemic are the unavailability of recommended efficacious drugs or vaccines along with the human to human transmission nature of SARS-CoV-2 virus. So, there is urgent need to search appropriate therapeutic approach by repurposing approved drugs. In this communication, molecular docking analyses of two influenza antiviral drugs baloxavir acid (BXA) and baloxavir marboxil (BXM) were performed with the three therapeutic target proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), i.e., main protease (Mpro), papain-like protease (PLpro) and RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). The molecular docking results of both the drugs BXA and BXM were analysed and compared. The investigational drug BXA binds at the active site of Mpro and RdRp, whereas the approved drug BXM binds only at the active site of RdRp. Also, comparison of dock score revealed that BXA is binding more effectively at the active site of RdRp than BXM. The computational molecular docking revealed that the drug BXA may be more effective against COVID-19 as compared to BXM.

研究の動機と目的

• COVID-19の治療薬としてのバルオキサビル酸（BXA）およびバルオキサビルマルボキシル（BXM）の再利用可能性を評価すること。
• SARS-CoV-2ウイルスタンパク質であるMpro、PLpro、RdRpに対するBXAおよびBXMの分子的相互作用を評価すること。
• 計算ドッキングを用いて、これらの標的の活性部位における両薬剤の結合親和定数および安定性を比較すること。
• ドッキングスコアに基づき、SARS-CoV-2の増殖を阻害する可能性がより高い薬剤、すなわちBXAかBXMかを特定すること。

提案手法

• AutoDock Vinaソフトウェアを用いて、結合モードおよび親和定数を予測する分子ドッキングシミュレーションを実施した。
• 標的として、SARS-CoV-2の3つのタンパク質、メインプロテアーゼ（Mpro）、パピナーゼ様プロテアーゼ（PLpro）、リボソーム依存性リボヌクレアーゼ（RdRp）を設定した。
• ドッキング受容体として、標的タンパク質の結晶構造を用い、リガンドとしてBXAおよびBXMを設定した。
• 結合姿勢および結合スコア（ドッキングスコア）を解析し、リガンド-タンパク質相互作用の強度および特異性を評価した。
• 両薬剤の3つの標的におけるドッキングスコアを比較し、相対的な結合効率を評価した。
• ウイルス増殖機構の阻害可能性を評価するため、活性部位への結合に焦点を当てた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 バルオキサビル酸（BXA）は、SARS-CoV-2のMpro、PLpro、RdRpの活性部位に強い結合親和性を示すか？
• RQ2 バルオキサビルマルボキシル（BXM）は、同様のSARS-CoV-2標的の活性部位に効果的に結合するか？
• RQ3 BXAおよびBXMのドッキングスコアは、3つのウイルスタンパク質においてどのように比較されるか？
• RQ4 BXAとBXMのうち、どの薬剤がSARS-CoV-2の主要な酵素に対して優れた予測結合親和性を示すか？
• RQ5 計算ドッキングは、BXAまたはBXMを潜在的な抗-SARS-CoV-2治療薬として再利用可能であると支持するか？

主な発見

• バルオキサビル酸（BXA）は、SARS-CoV-2のメインプロテアーゼ（Mpro）の活性部位に効果的に結合する。
• BXAはリボソーム依存性リボヌクレアーゼ（RdRp）の活性部位に対しても強く結合し、ウイルスRNA合成の阻害可能性が示唆される。
• バルオキサビルマルボキシル（BXM）はRdRpの活性部位でのみ結合し、MproやPLproへの有意な結合は観察されなかった。
• BXAのRdRpにおけるドッキングスコアはBXMよりも高く、BXAのRdRpに対する予測結合親和性が強いことを示している。
• BXAは、特にRdRpにおいて、複数のSARS-CoV-2標的に対してBXMよりも優れた予測結合効果を示している。
• 計算結果から、BXAはBXMよりもCOVID-19治療薬としての再利用可能性がより高い可能性があると示唆された。