[論文レビュー] Controlling the joint local false discovery rate is more powerful than meta-analysis methods in joint analysis of summary statistics from multiple genome-wide association studies

Wei Jiang, Weichuan Yu|arXiv (Cornell University)|May 28, 2016

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 23被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、個別レベルのデータが利用できない状況下で、多様なGWAS研究におけるパワーを向上させるために、要約統計に基づく新しい連合解析手法であるJlfdrを提案する。この手法は、複数の研究におけるzスコアの連合分布を活用し、特に異質性が存在する状況でも、従来のメタアナリシス手法よりも高い統計的パワーを達成する。個別レベルのデータを必要とせず、実データセットにおいても真の関連をより多く同定できる。

ABSTRACT

In genome-wide association studies (GWASs) of common diseases/traits, we often analyze multiple GWASs with the same phenotype together to discover associated genetic variants with higher power. Since it is difficult to access data with detailed individual measurements, summary-statistics-based meta-analysis methods have become popular to jointly analyze data sets from multiple GWASs. In this paper, we propose a novel summary-statistics-based joint analysis method based on controlling the joint local false discovery rate (Jlfdr). We prove that our method is the most powerful summary-statistics-based joint analysis method when controlling the false discovery rate at a certain level. In particular, the Jlfdr-based method achieves higher power than commonly used meta-analysis methods when analyzing heterogeneous data sets from multiple GWASs. Simulation experiments demonstrate the superior power of our method over meta-analysis methods. Also, our method discovers more associations than meta-analysis methods from empirical data sets of four phenotypes. The R-package is available at: http://bioinformatics.ust.hk/Jlfdr.html.

研究の動機と目的

• 個別レベルのデータが入手できない状況下で、複数のGWASに対してより強力な要約統計に基づく連合解析手法を開発すること。
• 従来のメタアナリシス手法の限界、すなわち統計量を要約することで情報が損なわれ、かつ研究間の均質性を仮定するという点を是正すること。
• 特に異質性のあるデータ設定下でも、固定された誤り発見率（FDR）制御のもとで統計的パワーを最大化する手法を確立すること。
• 連合局所誤り発見率（Jlfdr）を制御することで、標準的なメタアナリシス手法よりも高いパワーが得られることを示すこと。
• 実世界の遺伝学的関連解析への応用を可能にする、実用的でオープンソースのRパッケージを提供すること。

提案手法

• 本手法は、複数の研究に一般化された局所FDR概念を応用した連合局所誤り発見率（Jlfdr）に基づくもので、複数のGWASにおけるSNPのzスコアをもとに、そのSNPが非関連である確率を推定する。
• 複数の研究からの検定統計量（zスコア）の連合分布を、正規分布混合モデルを用いてモデル化し、SNP間の独立性を仮定する。
• 混合モデルのパラメータはEMアルゴリズムを用いて推定され、帰無仮説と対立仮説の割合および対応する効果量分布が同定される。
• 棄却基準は、Jlfdr(z) ≤ しきい値 として定義され、しきい値は事前に指定されたレベルでFDRを制御するように設定される。
• 本手法は、http://bioinformatics.ust.hk/Jlfdr.html で公開されているRパッケージとして実装されており、一般利用可能である。
• 理論的に、既知の母集団分布のもとで、Jlfdr手法は要約統計に基づく最も強力な手法であることが示されており、FDR制御のもとで最適性が証明されている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 異質性のあるGWASデータを分析する際、要約統計に基づく連合解析手法は、標準的なメタアナリシス手法よりも高い統計的パワーを達成できるか？
• RQ2 連合局所誤り発見率（Jlfdr）を制御することは、真の遺伝的関連を同定するうえで、従来のメタアナリシスよりもより強力な基準であるか？
• RQ3 実データおよびシミュレートデータにおいて、Jlfdr手法の性能は、固定効果およびランダム効果のメタアナリシスと比較して、同定率およびFDR制御の観点でどのように異なるか？
• RQ4 Jlfdr手法は、実際のGWASデータセットにおいて、メタアナリシスを上回ってどのようにして新しい関連を同定できるか？
• RQ5 Jlfdr手法は、リコネジュレーション疾病（LD）やモデル不適合の条件下で、どのような条件下で性能が低下し、その性能はどのように改善できるか？

主な発見

• Jlfdrに基づく手法は、メタアナリシス手法が36%にとどまるシミュレーション状況において、72%の実効力を持つことを示し、異質性のあるデータ下での優れたパワーを実証した。
• GIANTのBMIデータセットにおいて、Jlfdr手法はFDRレベルを同じにした場合、固定効果メタアナリシスの2,667個の関連SNP、ランダム効果メタアナリシスの2,186個のSNPを上回り、2,717個の関連SNPを同定した。
• WHRadjBMIデータセットでは、Jlfdr手法が452個のSNPを同定したのに対し、固定効果メタアナリシスは420個、ランダム効果メタアナリシスは192個にとどまった（FDR = 5×10⁻⁵）。
• Jlfdr手法は、メタアナリシス手法では検出されなかった4つの新しい遺伝子座を同定し、これまで見逃されていた関連を明らかにできる能力を示した。
• 研究間の異質性が存在する際、Jlfdr手法は統計量を要約することで失われる研究レベルのばらつきに関する情報を保持するため、メタアナリシスを上回る性能を示す。
• 均質性が成立する状況では、Jlfdr手法は固定効果メタアナリシスに退化するため、理想状態では従来の手法と整合性があることが確認された。