[論文レビュー] Determination of factors governing fibrillogenesis of polypeptide chains using lattice models

Mai Suan Li, Nguyen Truong Co+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 24, 2010

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ひとこと要約

本研究では格子モデルを用いて、線維化反応の進行を支配する配列およびコンformation的要因を同定し、線維形成時間（τ_fib）の主な決定要因は、特定の凝集感受性モノマーコンformation（N*）の割合であることを明らかにした。著者らは、全65,536通りの8アミノ酸配列のうち217配列を凝集感受性と同定した。N*の割合とエネルギー差（Δ）はτ_fibと強く逆相関しており、この関係を用いてゲノムスケールでのアミロイド性断片の予測が可能になった。

ABSTRACT

Using lattice models we explore the factors that determine the tendencies of polypeptide chains to aggregate by exhaustively sampling the sequence and conformational space. The morphologies of the fibril-like structures and the time scales ($τ_{fib}$) for their formation depend on a subtle balance between hydrophobic and coulomb interactions. The extent of population of a fibril-prone structure in the spectrum of monomer conformations is the major determinant of $τ_{fib}$. This observation is used to determine the aggregation-prone consensus sequences by exhaustively exploring the sequence space. Our results provide a basis for genome wide search of fragments that are aggregation prone.

研究の動機と目的

• ポリペプチド鎖における線維形成速度を支配する内在的配列およびコンformation的要因を同定すること。
• 配列組成のみで凝集感受性を予測できるのか、それともモノマーのコンformation的ダイナミクスがより重要であるのかを特定すること。
• 全探索的な配列およびコンformation空間のサンプリングを用いて、凝集感受性配列を同定する予測フレームワークを構築すること。
• モノマーのコンformation的割合（特にN*）と線維形成kinetics（τ_fib）との間の定量的関係を確立すること。
• N*の割合が高くなる共通配列を同定することで、全ゲノムスケールでのアミロイド性断片スクリーニングを可能にすること。

提案手法

• 1本の鎖につきM=8個のビーズを用いた格子モデル。4種類のアミノ酸タイプ：疎水性（H）、極性（P）、正に charged（+）、負に charged（-）。
• 体積障害および接触相互作用は、最近接相互作用項としてモデル化。疎水性（E_HH）およびクーロン（E_+-）相互作用を調整して、配列およびコンformation空間を探索。
• 全1,831通りの自己回避的コンformationを正確に列挙し、分配関数およびコンformation的割合を計算。
• 線維形成時間τ_fibは、N*コンformation（線維形成感受性モノマー状態）の割合が最大値を示す温度T*から推定。
• T*/T_fが1.0〜1.25の範囲にある場合にアミロイド性と分類（T_fは折りたたみ温度）。
• 配列エントロピー、アミノ酸相関、エネルギー差（Δ = [E_NS - E_N*]/E_NS）の統計的解析により、凝集の構造的および配列的決定要因を同定。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 多様なポリペプチド配列において、N*コンformationが線維形成kinetics（τ_fib）をどのように決定づけるか？
• RQ2 配列組成のみで凝集感受性を予測できる程度はどの程度か。あるいは、コンformation的割合の方がより予測的であるか？
• RQ3 疎水性および静電的相互作用は、N*状態の割合をどのように調節し、結果として線維形成速度に影響を与えるか？
• RQ4 本格子モデルで同定された217の凝集感受性配列に共通する構造的および配列的特徴は何か？
• RQ5 T*/T_f ∈ [1.0, 1.25] の定量的閾値を用いることで、線維形成潜在性が高いかどうかを信頼性高く同定できるか？

主な発見

• 全65,536通りの8アミノ酸配列のうち、N*コンformationの割合が十分に高いために凝集感受性と分類されたのは217配列（0.66%）にとどまる。
• N*コンformationの最大割合（P_N*^max）は、エネルギー差Δ = [E_NS - E_N*]/E_NSと強く逆相関しており、小さなΔが凝集感受性の高い状態を実現する上で重要であることが示された。
• 配列+HHPPHH- はT*/T_f = 1.169、Δ = 0.105を示し、同定された中で最も凝集感受性の高い配列の一つである。
• 他の3配列（++HPPH--、+-HPPH+-、+H-PP+H-）はすべてΔ = 0.10、T*/T_f = 1.21を示し、類似した線維形成kineticsを示した。
• 位置1–8および2–7のアミノ酸相関が高く、位置3および6にH残基が存在する確率が92%に達するが、ヘアピン折り返し部（位置4および5）では相関が低かった。
• 末端部（k=1およびk=8）の配列エントロピーは中央部（k=4–5）より低く、強い保存性がないにもかかわらず、アミノ酸分布にわずかな非一様性が存在することが示された。