[論文レビュー] DiffHopp: A Graph Diffusion Model for Novel Drug Design via Scaffold Hopping

Jos Torge, Charles Harris+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 14, 2023

Protein Structure and Dynamics被引用数 6

ひとこと要約

DiffHopp は、タンパク質-リガンド複合体を条件として、薬物設計におけるスケルトンホッピングを目的とした、E(3)-等長性のグラフ拡散モデルである。このモデルは、薬効的特徴を保持しつつ、新しい多様な分子スケルトンを生成することを目的としている。特に、接続性が低い領域における問題を解消するため、強力な幾何的グラフニューラルネットワークを統合した場合、一般のパockets-conditioned拡散モデル（入力補完法を用いたもの）を上回る性能を発揮する。

ABSTRACT

Scaffold hopping is a drug discovery strategy to generate new chemical entities by modifying the core structure, the \emph{scaffold}, of a known active compound. This approach preserves the essential molecular features of the original scaffold while introducing novel chemical elements or structural features to enhance potency, selectivity, or bioavailability. However, there is currently a lack of generative models specifically tailored for this task, especially in the pocket-conditioned context. In this work, we present DiffHopp, a conditional E(3)-equivariant graph diffusion model tailored for scaffold hopping given a known protein-ligand complex.

研究の動機と目的

• 構造ベースの薬物設計において、スケルトンホッピングに特化した生成モデルの不足を解消すること。
• 現在の拡散モデルが抱える課題である、タンパク質パocketsの低接続性領域における分子生成の改善。
• タンパク質パocketsおよび薬効的特徴を条件としてスケルトン生成を行うことで、機能性基団の保持を確保すること。
• スケルトンホッピングに特化して訓練されたモデルが、入力補完法を用いた一般の拡散モデルを上回るかを評価すること。

提案手法

• タンパク質-リガンド複合体の3次元幾何的グラフ表現を用い、ノードを原子、エッジを正規化されたベクトルおよび距離とする。
• GVP（ゲート付きベクトルネットワーク）に基づくE(3)-等長性メッセージパッシングアーキテクチャを採用し、3次元分子幾何構造をモデル化するとともに、回転および平行移動不変性を強制する。
• タンパク質パocketsおよび機能性基団を条件として、摂動を加えたスケルトンを段階的にノイズ除去する拡散プロセスを適用する。
• スパarsなまたは低接続性領域におけるメッセージパッシングを改善するため、アテンションベースのエッジ重み付けを備えた残差GNNアーキテクチャを導入する。
• RDKitを用いてスケルトン抽出、トポロジカルフィンガープrintを用いて評価する。19,378個のPDBBind複合体を用いて学習を行う。
• 比較的アブレーションスタディのため、一般のパockets-conditioned拡散モデル（例：DiffSBDD）を入力補完法で再利用する。

Figure 1 : Scaffold hopping: Scaffold atoms highlighted in red. The scaffold holds the functional groups in place for binding. Scaffold hopping refers to interchanging scaffolds while leaving the functional groups unchanged. Compared to inpainting, scaffold hopping uses a fixed definiton of scaffold

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 スケルトンホッピングに特化して訓練された拡散モデルは、入力補完設定で使用される一般のパockets-conditioned拡散モデルを上回る性能を発揮するか？
• RQ2 より強力な幾何的グラフニューラルネットワークを用いることで、タンパク質パocketsの低接続性領域におけるスケルトン生成にどのような影響を与えるか？
• RQ3 薬物様性と構造的多様性を保ちつつ、薬効的特徴を維持できるスケルトンをどれくらいの範囲で生成できるか？
• RQ4 形状だけでなく、完全なタンパク質パocketsを条件として用いることで、生物学的により関連性の高いスケルトンホップが達成できるか？

主な発見

• DiffHopp は、入力補完法を用いた一般のパockets-conditioned拡散モデル（例：DiffSBDD）を上回り、特に多様性と薬物様性に優れた分子の生成が可能である。
• 強力な幾何的GNNの使用により、タンパク質パocketsの低接続性領域における問題が顕著に軽減され、スパース領域における生成品質が向上した。
• UMAP可視化により、異なる官能基を条件としていても、DiffHoppは多様な化学的タイプのスケルトンを広く生成していることが示された。
• 選別されたサンプルでは、生成されたスケルトンが元のリガンドよりも優れたVina結合スコア（例：-8.5 vs. -8.0）およびQED値（例：0.69 vs. 0.65）を達成していることが確認された。
• 改善が見られたものの、一部の生成スケルトンは非連結であることが判明し、トポロジカル整合性のさらなる精錬が求められる。
• モデルは、スケルトンの再設計と同時に薬効的特徴（赤色で強調）を効果的に保持しており、スケルトンホッピングの能力が裏付けられた。

Figure 3 : Model output for randomly chosen pocket (PDB: 6bqd ). Out of 10 generated samples, the best one as measured by Vina score was chosen. Functional groups are highlighted in red. DiffHopp produces more aromatic rings and the molecule has improved binding affinity.