[論文レビュー] Disease Progression Timeline Estimation for Alzheimer's Disease using Discriminative Event Based Modeling

Vikram Venkatraghavan, Esther E. Bron+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 10, 2018

Dementia and Cognitive Impairment Research参考文献 17被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、断層的バイオマーカー情報を用いてアルツハイマー病（AD）の病態進行スケジュールを推定するための判別的イベントベースモデリング（DEBM）フレームワークを提案する。一般化されたマローズモデルと新規の確率的ケンダールのタイ距離を用いて、被験者固有のイベント順序をモデル化することで、イベント順序の推定精度が向上し、相対的イベント距離を用いた頑健な病態進行スケジュールの構築が可能となり、ADNIおよび合成データ上で最先端の手法を上回る患者ステージング性能を示した。

ABSTRACT

Alzheimer's Disease (AD) is characterized by a cascade of biomarkers becoming abnormal, the pathophysiology of which is very complex and largely unknown. Event-based modeling (EBM) is a data-driven technique to estimate the sequence in which biomarkers for a disease become abnormal based on cross-sectional data. It can help in understanding the dynamics of disease progression and facilitate early diagnosis and prognosis. In this work we propose a novel discriminative approach to EBM, which is shown to be more accurate than existing state-of-the-art EBM methods. The method first estimates for each subject an approximate ordering of events. Subsequently, the central ordering over all subjects is estimated by fitting a generalized Mallows model to these approximate subject-specific orderings. We also introduce the concept of relative distance between events which helps in creating a disease progression timeline. Subsequently, we propose a method to stage subjects by placing them on the estimated disease progression timeline. We evaluated the proposed method on Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) data and compared the results with existing state-of-the-art EBM methods. We also performed extensive experiments on synthetic data simulating the progression of Alzheimer's disease. The event orderings obtained on ADNI data seem plausible and are in agreement with the current understanding of progression of AD. The proposed patient staging algorithm performed consistently better than that of state-of-the-art EBM methods. Event orderings obtained in simulation experiments were more accurate than those of other EBM methods and the estimated disease progression timeline was observed to correlate with the timeline of actual disease progression. The results of these experiments are encouraging and suggest that discriminative EBM is a promising approach to disease progression modeling.

研究の動機と目的

• アルツハイマー病の病態進行モデリングにおける、既存のイベントベースモデルの疾患の多様性やスケーラビリティの制限を解消すること。
• 被験者固有の近似的な順序から中央のイベント順序を推定する判別的アプローチを構築し、耐性と精度を向上させること。
• 連続的な病態進行スケジュールを構築するためのイベント間の相対的距離を導入すること。
• 近接度に基づく配置により、個々の被験者を推定スケジュール上に配置することで、より正確かつ説明可能な患者ステージングを可能にすること。
• 実際のADNIデータおよび合成シミュレーションを用いて、本手法の技術的および臨床的妥当性を検証すること。

提案手法

• まず、最適化された初期化とクラスタリングを用いた判別的ガウス・ミックス・モデルにより、被験者固有の近似的なイベント順序を推定する。
• 一般化されたマローズモデルを用いて、被験者間で中央のイベント順序を推定し、順序の不一致を測定するための新規の確率的ケンダールのタイ距離を導入する。
• マローズモデルのパラメータに基づいて、イベント間の相対的距離を計算し、連続的な病態進行スケジュールを構築する。
• 新しい被験者を、そのバイオマーカー特性とイベントの相対的近接度に基づいてスケジュール上に配置することで、患者ステージングを実施する。
• ADNIベースラインデータおよびアルツハイマー病の進行をシミュレートする合成データセットを用いて、ブートストラップ法と交差検証を用いてフレームワークを評価する。
• 本手法はPythonで実装されており、公開アクセスと再現可能性を目的としてGPL 3.0ライセンスでリリースされている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 既存の最先端手法と比較して、イベントベースモデリングの判別的アプローチは、アルツハイマー病におけるバイオマーカーイベント順序の推定精度を向上させることができるか？
• RQ2 イベント間の相対的距離の導入は、病態進行スケジュールの解釈可能性と臨床的有用性を向上させるか？
• RQ3 提案された患者ステージング手法は、従来のEBMベースの手法と比較して、認知機能正常（CN）、MCI、AD被験者をより効果的に分離できるか？
• RQ4 弱いまたはノイズの強いバイオマーカーに対して、本手法はどれほど頑健であり、高いばらつきが存在する状況でも精度を維持できるか？
• RQ5 合成シミュレーションにおける推定スケジュールは、真の進行スケジュールとどの程度相関しているか？

主な発見

• 合成データ上でのDEBM手法は、既存のEBM手法と比較してより正確なイベント順序を達成し、真の進行スケジュールとの相関が強く確認された。
• ADNIデータ上では、イベント順序が生物学的に妥当であり、核側索体（左右）が異常を示す最初のバイオマーカーとして特定された。
• DEBMに基づく患者ステージングアルゴリズムは、最先端のEBMモデルと比較して、認知機能正常（CN）とアルツハイマー病（AD）の被験者をより効果的に分離できた。
• MCI変換者と非変換者も、ステージング手法により良好に分離されたことから、リスクを有する個体を同定する可能性が示された。
• 弱いバイオマーカーに対して本手法は頑健であったが、特に初期イベントの中心推定において不確実性が高くなった。
• DEBMおよびFEBMのソースコードは公開されており、神経変性疾患研究分野における再現性と広範な採用を促進する。