[論文レビュー] Drug Similarity Integration Through Attentive Multi-view Graph Auto-Encoders

Tengfei Ma, Cao Xiao+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 28, 2018

Computational Drug Discovery Methods参考文献 24被引用数 28

ひとこと要約

本稿では、化学構造、適忹症、TTDS、CPI などの異種の薬物特徴を統合し、一貫性があり解釈可能な薬物類似度測定値を生成するための注意メカニズムを備えたマルチビュー・グラフオートエンコーダー（AttSemiGAE）を提案する。注意に基づくビュー重み付けを用いたグラフオートエンコーダーにより、ラベルが少ない状況でも予測精度が向上し、半教師ありでロバストかつ解釈可能な類似度学習が可能になる。

ABSTRACT

Drug similarity has been studied to support downstream clinical tasks such as inferring novel properties of drugs (e.g. side effects, indications, interactions) from known properties. The growing availability of new types of drug features brings the opportunity of learning a more comprehensive and accurate drug similarity that represents the full spectrum of underlying drug relations. However, it is challenging to integrate these heterogeneous, noisy, nonlinear-related information to learn accurate similarity measures especially when labels are scarce. Moreover, there is a trade-off between accuracy and interpretability. In this paper, we propose to learn accurate and interpretable similarity measures from multiple types of drug features. In particular, we model the integration using multi-view graph auto-encoders, and add attentive mechanism to determine the weights for each view with respect to corresponding tasks and features for better interpretability. Our model has flexible design for both semi-supervised and unsupervised settings. Experimental results demonstrated significant predictive accuracy improvement. Case studies also showed better model capacity (e.g. embed node features) and interpretability.

研究の動機と目的

• 化学構造、適応症、副作用などの異種的でノイズが多く非線形な薬物特徴を、統一された類似度測定値に統合する課題に対処すること。
• マルチビュー薬物類似度学習におけるモデルの精度と解釈可能性のトレードオフを克服すること。
• グラフオートエンコーダーを用いて、ラベルが少ないもしくは半教師ありの状況でも薬物同士の相互作用（DDI）を効果的に予測すること。
• 半教師ありおよび教師なし学習の両方をサポートできる柔軟なフレームワークを構築すること。
• 特に相互作用が明示的にラベル付けされていない「正例未ラベル」のサンプルにおいても、ノイズに強く、ロバストなデータ処理を実現すること。

提案手法

• 各薬物を、化学フィンガープint、適応症、TTDS、CPI などの異なる種類の薬物特徴に対応する複数のビューを持つマルチビュー・グラフのノードとしてモデル化する。
• グラフオートエンコーダー（GAE）を用いて、複数のビュー間の構造的および特徴的関係を保持する低次元のノード埋め込みを学習する。
• タスクの関連性に基づいて動的にビュー固有の重みを割り当てる注目メカニズムを導入し、適応的で解釈可能なマルチビュー統合を実現する。
• GAEの再構成損失を、グラフ構造を保持する正則化項として定式化することで、ラベルなしデータの有効な利用を可能にする。
• 特徴が利用できない場合にラベルを潜在変数として扱うことで、グラフ構造のみを用いた推論が可能なトランスダクティブ設定にモデルを拡張する。
• 各タスクにおける類似度予測に最も寄与するビューを学習できる微分可能で注目メカニズムを用いて、モデルをエンドツーエンドで最適化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 従来の手法と比較して、注目メカニズムを用いたマルチビュー統合は、薬物類似度測定の精度と解釈可能性を向上させるか？
• RQ2 ラベルが少なく、ノイズが多い状況下で、提案手法のDDI予測性能はどの程度か？
• RQ3 注目重みは、生物学的に妥当なDDIのメカニズムをどの程度反映しているか、すなわちモデルの解釈可能性は向上するか？
• RQ4 化学的特徴、適応症、CPI などの複数の異種特徴を統合することで、単一ビューまたは均一重み付け統合に比べて類似度表現はどの程度向上するか？
• RQ5 グラフオートエンコーダー枠組みは、トランスダクティブまたは半教師あり設定において、ラベルなしデータを効果的に活用し、DDI予測を改善できるか？

主な発見

• AttSemiGAEモデルはDDI予測において顕著なAUC向上を達成し、『chest pain』ではAUC 0.772、『insomnia』ではAUC 0.755を記録し、ベースライン手法を上回った。
• 注目重みは生物学的に妥当な特徴の重要性を示した：『chest pain』ではCPIおよび適応症特徴が高重量（0.402および0.303）を示し、タンパク質相互作用や併用薬の使用に関連する既知のメカニズムと整合した。
• 『insomnia』では、モデルが化学構造およびCPI特徴を適切に強調し（重み 0.380および0.291）、CYP450を介した代謝メカニズムと整合した。
• アシクロビルとガンシクロビルの統合類似度スコアは 0.682 と算出され、ラベル伝搬法（0.551）よりも顕著に高く、両者の高い構造的類似度（0.961）と共有されるDDIを反映していた。
• アプロアゾラム-エスタゾラムおよびアプロアゾラム-トリアゾラムの例では、モデルが化学的特徴およびCPI特徴に高い重みを割り当て、類似度スコアを 0.682～0.720 にした。一方、均一重み付けのベースライン手法は 0.551～0.630 の低いスコアを示した。
• ノイズに強く、特に相互作用が明示的にラベル付けされていない「正例未ラベル」のサンプルに対しても、オートエンコーディングによる安定したノイズ耐性の高い表現を学習することで、ロバスト性を示した。