[論文レビュー] E3Bind: An End-to-End Equivariant Network for Protein-Ligand Docking

Yangtian Zhang, Huiyu Cai+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 12, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 13

ひとこと要約

E3Bind は、幾何的注意を払った表現と文脈に配慮した座標更新を用いて、反復的にリガンド座標を精錬する E(3) 同変なディープラーニングモデルである。このモデルは、後処理や距離から座標への変換を必要とせず、ブレインドセルフドッキングにおいて最先端の性能を達成した。

ABSTRACT

In silico prediction of the ligand binding pose to a given protein target is a crucial but challenging task in drug discovery. This work focuses on blind flexible selfdocking, where we aim to predict the positions, orientations and conformations of docked molecules. Traditional physics-based methods usually suffer from inaccurate scoring functions and high inference cost. Recently, data-driven methods based on deep learning techniques are attracting growing interest thanks to their efficiency during inference and promising performance. These methods usually either adopt a two-stage approach by first predicting the distances between proteins and ligands and then generating the final coordinates based on the predicted distances, or directly predicting the global roto-translation of ligands. In this paper, we take a different route. Inspired by the resounding success of AlphaFold2 for protein structure prediction, we propose E3Bind, an end-to-end equivariant network that iteratively updates the ligand pose. E3Bind models the protein-ligand interaction through careful consideration of the geometric constraints in docking and the local context of the binding site. Experiments on standard benchmark datasets demonstrate the superior performance of our end-to-end trainable model compared to traditional and recently-proposed deep learning methods.

研究の動機と目的

• 創薬研究における柔軟性を有するブレインドセルフドッキングの課題に対処し、リガンドの姿勢、方向、コンformation の正確な予測が不可欠であることを目的とする。
• 距離マップ予測に依存し、その後座標変換を行う二段階手法の限界を克服することを目的とする。このような手法は、無効な構造を生じさせることがある。
• 従来の物理ベースのドッキング手法で見られる高コストのコンformation サンプリングと遅い推論を回避することを目的とする。
• E(3) 同変性と幾何的整合性を保持しながら、直接リガンド座標を回帰するエンドツーエンドで学習可能なモデルを開発することを目的とする。
• 動的文脈フィードバックに基づく反復的リガンドポーズ精錬を可能にすることで、ドッキングの正確性と信頼性を向上させることを目的とする。

提案手法

• E3Bind は、明示的な幾何的制約を伴うタンパク質リジッド、リガンド原子、タンパク質-リガンドペアの埋め込みを抽出する幾何的注意を払ったエンコーダーである Trioformer を採用する。
• モデルは、複数ステップにわたりリガンドの3次元座標に対して E(3) 同変な更新を生成する反復的座標精錬モジュールを用いる。
• 各精錬ステップは、現在のリガンドポーズと文脈的なタンパク質-リガンド相互作用特徴量に条件付けられており、動的誤差補正を可能にする。
• 中間の距離マップ予測を回避するため、最終的なリガンド座標に対する直接回帰損失でエンドツーエンドに学習される。
• 予測の信頼性を評価し、複数の精錬から最良のポーズを選択するために、自己信頼度予測器が導入されている。
• 構造的妥当性を保ち、物理的妥当性を強制するために、リガンド内メッセージパッシングと幾何的注意を払ったペア表現が組み込まれている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 エンドツーエンド同変なディープラーニングモデルは、距離マップ予測や後処理に依存せずに、ブレインドセルフドッキングにおいて優れた性能を達成できるか？
• RQ2 1回の回転・平行移動処理や二段階的手法と比較して、反復的座標精錬はドッキングの正確性をどのように向上させるか？
• RQ3 タンパク質-リガンドペア表現における幾何的制約は、モデルの一般化性能と構造的妥当性をどの程度向上させるか？
• RQ4 自己信頼度予測器は、真値が存在しない状況で、高品質なドッキングポーズを特定するためにどのように寄与するか？
• RQ5 事前に結合部位のアノテーションや事前選択が行われない大規模で未知のタンパク質に対しても、モデルは一般化可能か？

主な発見

• E3Bind は、標準ベンチマーク上での良いポーズ（RMSD < 2 Å）の割合が 23.4% を達成し、従来の手法および EquiBind や TankBind などの最近のディープラーニングモデルを上回った。
• ペア更新モジュールにおける幾何的制約を除去すると、良いポーズの割合は 23.4% から 20.1% に低下し、幾何的整合性の重要性が示された。
• Trioformer を単純な埋め込みの連結に置き換えると、性能は 11.7% に低下し、幾何的注意を払った特徴抽出器の優位性が裏付けられた。
• 反復的精錬ステップ数を 32 から 4 に減らすと、良いポーズの割合は 14.9% に低下し、反復的精錬の利点が確認された。
• 結合部位の事前選択を削除しても、モデルは頑健な性能を維持した。これは、P2Rank などの外部ツールに依存する必要が減っていることを示している。
• 挑戦的なケーススタディでは、E3Bind は未知の大規模タンパク質においてもネイティブ結合部位を正しく同定した（RMSD = 4.2 Å）。他のモデルは誤ったまたは非ネイティブな部位にドッキングしていた。