[論文レビュー] EBM-Fold: Fully-Differentiable Protein Folding Powered by Energy-based Models

Jiaxiang Wu, Shitong Luo+4 more|arXiv (Cornell University)|May 11, 2021

Protein Structure and Dynamics参考文献 52被引用数 7

ひとこと要約

EBM-Fold は、Cα原子座標からのノイズ付き距離行列を用いて勾配を予測するノイズ除去スコアネットワークを訓練し、完全に微分可能なタンパク質構造最適化手法を提案する。Langevin 動的勾配法を用いてエンドツーエンドで最適化し、中規模データセットで 0.7775 の lDDT-Ca スコアを達成。これは trRosetta の 0.7452 よりも優れている。ねじれの向きの問題は二面角制約を用いて明示的に解消している。

ABSTRACT

Accurate protein structure prediction from amino-acid sequences is critical to better understanding the protein function. Recent advances in this area largely benefit from more precise inter-residue distance and orientation predictions, powered by deep neural networks. However, the structure optimization procedure is still dominated by traditional tools, e.g. Rosetta, where the structure is solved via minimizing a pre-defined statistical energy function (with optional prediction-based restraints). Such energy function may not be optimal in formulating the whole conformation space of proteins. In this paper, we propose a fully-differentiable approach for protein structure optimization, guided by a data-driven generative network. This network is trained in a denoising manner, attempting to predict the correction signal from corrupted distance matrices between Ca atoms. Once the network is well trained, Langevin dynamics based sampling is adopted to gradually optimize structures from random initialization. Extensive experiments demonstrate that our EBM-Fold approach can efficiently produce high-quality decoys, compared against traditional Rosetta-based structure optimization routines.

研究の動機と目的

• 従来の Rosetta のようなツールに置き換える完全に微分可能なタンパク質構造最適化フレームワークの開発。
• ノイズ除去によるネイティブタンパク質構造のスコア関数を学習することで、エンドツーエンドのトレーニングと最適化を可能にすること。
• データ駆動型勾配を用いて乱雑な初期構造を精錬することで、構造予測の精度を向上させること。
• 二面角に基づく専用モジュールを用いてタンパク質構造のねじれの向きの曖昧さを解消すること。
• AlphaFold2 に類似したエンドツーエンドのタンパク質構造予測パイプラインの可能性を実証すること。

提案手法

• Cα座標の真の確率密度の対数の勾配を推定するために、ノイズ除去スコアマッチングによりスコアネットワークを訓練する。
• ネットワークの入力は、摂動を加えたCα座標から得られるノイズの入った距離行列であり、ターゲットは真の勾配信号である。
• 推論時、ランダムな初期構造が、ノイズを段階的に減衰させる（冷却する）Langevin 動的勾配法で精錬される。ステップサイズはノイズ標準偏差の二乗に比例する。
• スコアネットワークでは、3次元回転および並進不変性を保つために SE(3)-不変なメッセージパッシングを採用する。
• ねじれの向きの問題を解消するモジュールは、二面角分布を用いて鏡像構造を是正し、GDT-TS スコアの向上を図る。
• フレームワークは約2000個の CATH ドメインを含む中規模データセットで学習され、lDDT-Ca および GDT-TS メトリクスを用いて評価される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 完全に微分可能なデータ駆動型スコアネットワークは、Rosetta のような従来のエネルギーに基づく最適化ツールを上回るタンパク質構造精錬性能を示せるか？
• RQ2 距離行列に対するノイズ除去スコアマッチングは、乱雑な初期タンパク質構造の効果的かつ安定した精錬を可能にするか？
• RQ3 外部の対称性制約に依存せずに、タンパク質構造のねじれの向きの曖昧さをモデルが解消できるか？
• RQ4 同一の入力予測条件下で、EBM-Fold の性能は trRosetta のような最先端手法と比較してどの程度優れているか？
• RQ5 段階的冷却を行う Langevin 動的勾配スケジュールが収束性および構造的正確性にどの程度寄与しているか？

主な発見

• EBM-Fold は、同じテストセットで trRosetta の 0.7452 から 0.7775 に lDDT-Ca スコアを向上させ、優れた精錬能力を示した。
• 1つのターゲットごとに最良の構造を評価した場合、EBM-Fold は 0.8124 の lDDT-Ca を達成したのに対し、trRosetta は 0.8523 であった。これは最適化の安定性向上に余地があることを示唆している。
• GDT-TS メトリクスから、ねじれの向きの問題を解消するモジュールがオフの場合、約50％の予測構造が誤ったねじれの向きとなっており、GDT-TS スコアが著しく低下することが判明した。
• ねじれの向きモジュールを有効化した場合、GDT-TS スコアは高い水準を維持し一貫性を示し、鏡像誤りの是正に有効であることが確認された。
• 構造最適化プロセスでは、ノイズが減少しステップサイズが大きくなる最初の2/3のLangevin 動的勾配段階で、lDDT-Ca の改善が顕著に見られた。
• 計算効率が高く、18時間のV100 GPUでの1回のトレーニング後、300アミノ酸未満のタンパク質について1分未満で構造予測が可能である。