[論文レビュー] Emerging Drug Interaction Prediction Enabled by Flow-based Graph Neural Network with Biomedical Network

Yongqi Zhang, Quanming Yao+5 more|arXiv (Cornell University)|Nov 15, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、EmerGNNを提案する。EmerGNNは、医療生物学的ネットワーク（例：HetioNet）を活用して、薬剤対薬剤相互作用（DDI）の関連パスを抽出・重み付けすることで、新規薬剤のDDIを予測するフローに基づくグラフニューラルネットワークである。方向性のある情報フローに沿って重み付けされた医療生物学的関係を介して対ごとの表現を学習することで、従来の手法に比べて冷スタート状況下でも高い精度を達成するとともに、解釈可能でパスベースの説明を提供する。

ABSTRACT

Accurately predicting drug-drug interactions (DDI) for emerging drugs, which offer possibilities for treating and alleviating diseases, with computational methods can improve patient care and contribute to efficient drug development. However, many existing computational methods require large amounts of known DDI information, which is scarce for emerging drugs. In this paper, we propose EmerGNN, a graph neural network (GNN) that can effectively predict interactions for emerging drugs by leveraging the rich information in biomedical networks. EmerGNN learns pairwise representations of drugs by extracting the paths between drug pairs, propagating information from one drug to the other, and incorporating the relevant biomedical concepts on the paths. The different edges on the biomedical network are weighted to indicate the relevance for the target DDI prediction. Overall, EmerGNN has higher accuracy than existing approaches in predicting interactions for emerging drugs and can identify the most relevant information on the biomedical network.

研究の動機と目的

• 臨床的相互作用データが限られる新規薬剤の薬剤対薬剤相互作用（DDI）を予測する課題に対処すること。
• 過去の相互作用データに大きく依存する従来のGNNベースのDDI予測手法の限界を克服し、冷スタート状況でも有効に機能する手法を開発すること。
• 異種医療生物学的ネットワーク（例：HetioNet）を効果的に統合し、薬剤対の間で関連する生物学的経路を抽出・重み付けすること。
• 新規薬剤対の間の接続パスに含まれる主要な医療生物学的概念および関係を同定することで、DDI予測の解釈可能性を高めること。
• 新薬の潜在的有害相互作用の早期同定を通じて、患者の安全を確保するとともに、薬剤開発を加速すること。

提案手法

• EmerGNNは、医療生物学的ネットワーク内で薬剤対を結ぶ部分グラフに沿って情報フローを伝搬させるフローに基づくGNNを構築し、一方の薬剤から他方の薬剤への方向性のあるフローを捉える。
• 注意機構を用いて、新規薬剤と既存薬剤の間のパスを抽出・重み付けし、エッジの重みはターゲットのDDI予測に対する関連性を反映する。
• これらのパスに沿って医療生物学的実体（例：遺伝子、疾患）および関係（例：CrC、CbG、CtD）からの情報を集約することで、薬剤対の共同表現を学習する。
• DDIネットワークと医療生物学的ネットワークを統合的なフレームワークに統合し、表現学習の向上を図るためのクロスネットワークメッセージスティングを可能にする。
• 解釈可能性を向上させるために、注意に基づくパス選択を用いたビームサーチを採用し、各薬剤対に対して最も関連性の高い部分パスを同定する。
• 薬剤対の周辺の局所的部分グラフ上で動作するGNNアーキテクチャを採用し、グローバルなグラフ伝搬ではなく、関連するトポロジカル構造に焦点を当てる。

Figure 1: Overview of EmerGNN. (a) Problem formulation: Given a DDI network $\mathcal{N}_{\text{D}}$ of existing drugs and a large biomedical network $\mathcal{N}_{\text{B}}$ providing side information for the drugs, the task is to predict the interaction type between an emerging drug (like $u$ in d

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 過去の相互作用データが乏しい状況下でも、GNNベースのモデルが新規薬剤のDDIを効果的に予測できるか。
• RQ2 医療生物学的ネットワークをどのように活用することで、冷スタートDDI予測に意味のあるインダクティブバイアスを提供できるか。
• RQ3 遺伝子-疾患、薬剤-遺伝子などの種類の医療生物学的関係のうち、特定のDDIタイプを予測する上で最も予測力が高いのはどれか。
• RQ4 グローバルなグラフ埋め込みと比較して、医療生物学的ネットワーク内のパスベースの情報フローが予測性能にどの程度向上効果をもたらすか。
• RQ5 予測された相互作用が、関連する生物学的経路および関係を同定することで、モデルの予測を解釈可能にできるか。

主な発見

• EmerGNNは、新規薬剤のDDI予測において、従来のGNNベースの手法を上回り、特にS1（新規対既存）およびS2（新規対新規）の設定で顕著な性能向上を示した。
• 特に低頻度の相互作用グループにおいて、Decagon、SumGNN、CompGCNといった強力なベースラインと比較して、マクロF1スコアがより高い水準に達した。
• 注意機構により、パス上での関連性の高い医療生物学的関係が的確に同定され、上位5つの注意重みの高い関係（例：CrC、CtD、CsSE）が予測性能に顕著な貢献を示した。
• アブレーションスタディの結果、テストセットからの相互作用エッジを削除し、トレーニングセットに追加することで性能が向上した。これは、冷スタート状況下でもモデルの頑健性が確認されたことを示している。
• t-SNE可視化により、SumGNN や CompGCN といったモデルと比較して、EmerGNNがより判別力があり意味的に明確な薬剤対の表現を学習していることが確認された。
• ヒートマップおよびヒストограм分析を通じて、特定の相互作用タイプと関連する医療生物学的関係が、予測されたパス上で強く相関していることから、モデルの解釈可能性が裏付けられた。

Figure 2: Complexity analysis of different GNN-based methods in the S1 setting. (a) Comparison of training curves on DrugBank dataset. (b) Comparison of training curves on TWOSIDES dataset. (c) Comparison of GPU memory footprint usage on the two datasets in MB. (d) Comparison of number of trainable